に誤った記憶を移植した2人の科学者に会う| イノベーション| スミソニアン - 記事、イノベーション、イノベーター、雑誌、科学、心身

クリスマスの前日であり、ケンブリッジのヴァッサー通りにある通常忙しいMIT研究所は静かでした。しかし、すぐに世界的に有名になるネズミなど、生き物は確実に動揺していました。

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脳インプラントは損傷した記憶に衝撃を与えて形を取り戻すことができる

当時24歳の博士課程学生だったスティーブラミレスは、マウスを黒いプラスチックの床のある小さな金属製の箱に入れました。しかし、不思議なことに周りを嗅ぎ回る代わりに、動物は即座に恐怖で凍りついて、同じ箱で足の衝撃を受けた経験を思い出します。それは教科書の恐怖反応であり、もしあれば、マウスの姿勢はラミレスが予想したよりも硬かった。そのトラウマの記憶はかなり鮮明だったに違いありません。

記憶が偽物だったので、これは驚くべきことでした：マウスはその箱で電気ショックを受けたことがなかった。むしろ、ラミレスと彼のMITの同僚であるXu Liuが脳に植え付けた誤った記憶に反応していた。

「メリー・フリーキング・クリスマス」は、ラミレスが2012年のヨセミテ国立公園での休暇を過ごしていたLiに宛てたメールの件名を読みました。

この観察は、2年以上の長期にわたる研究努力の成果であり、並外れた仮説を支持しました：単一のメモリのエンコードに関与する脳細胞を特定することができただけでなく、それらの特定の細胞を操作してまったく新しいものを作成することができました発生したことのないイベントの「メモリ」。

「それは素晴らしい偉業です」と、ラミレスが学部の仕事をしたボストン大学の神経科学センターの主要なメモリ研究者兼ディレクターであるハワード・アイヘンバウムは言います。「これは、脳がどのように機能するかについての根本的な疑問に対処するためのこれらの技術の力を示す真のブレークスルーです。

神経科学のブレークスルーで、デュオはマウスに誤った記憶を植え付けました

記憶を正確にいじるという見通しは、何年も科学者を魅了してきました。「多くの人々がこれらの方針に沿って考えていました」と、トロントの病気小児病院のシニア神経科学者であり、記憶の細胞基盤を研究しているシーナ・ジョセリンは言います。実際にこれを行うことができるとは誰も考えていませんでした。」

ラミレスとリューを除く。彼らの研究は記憶研究の新しい時代を開始し、いつかうつ病、心的外傷後ストレス障害、アルツハイマー病などの医学的および精神医学的苦痛の新しい治療法につながる可能性があります。「今、空は本当に限界です」とジョセリンは言います。

これまでの研究は実験用マウスで行われてきましたが、この二人の発見は人間の本質に対するより深い思考の線を開きます。思い出を思いのままに操ることができるなら、過去があるとはどういう意味ですか？悪い記憶を消去したり、良い記憶を作成したりできる場合、どうすれば本当の自己意識を身につけることができますか？「記憶はアイデンティティです」と英国の作家ジュリアン・バーンズは彼の回想録Nothing to Be Frightened Ofに書いています。「あなたはあなたがしたことです。あなたがしたことはあなたの記憶の中にあります。覚えていることで自分が誰であるかが決まります。」

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科学者は次のように尋ねます：ポジティブな記憶を再活性化することにより、鬱状態に介入できますか？（アービン・セラーノ）

マウスが場所の記憶をエンコードすると、歯状回の100万個の細胞の約5％がアクティブになります。ここでは、アクティブなセルはピンクとオレンジです。（Xu LiuとSteve Ramirez）

マウスの脳のこのビューでは、Steve RamirezとXu Liuが光で制御できる細胞は赤く見えます。他のアクティブなセルは緑色です。（スティーブ・ラミレスと徐u）

単一のメモリでアクティブな細胞は、遺伝子活性が異なる場合が多く、赤と緑です。違いを理解すると、メモリ操作の有効性が向上する場合があります。（スティーブ・ラミレスと徐u）

この画像では、マウスの脳内の細胞が年齢に応じてラベル付けされています。 3週間未満の赤色の細胞は、記憶形成中にほとんど活動しません。（スティーブ・ラミレスと徐u）

「科学が世界中で持つことができる制御のレベルにいつも驚かされました」とラミレスは言います。彼は子供の頃に岩を集めて、実際に古い岩がどれほどであるかを理解する方法があることに驚いたことを覚えています。「この例は今ではありふれたものです」と彼は言いますが、「種として月に誰かを置きます。そして、顕微鏡が十分になるまで、天然youのようなもの、見えないもの、間接測定からその存在を推測する必要のあるものを根絶する方法の大部分を見つけました。」

現在26歳のラミレスと36歳のリウは、個々の記憶が保存されているエングラムと呼ばれるちらつきのあるニューロンのクラスターを確認および制御できました。ラミレスがMITで大学院を始めてから数ヶ月後の2010年後半に力を合わせて、2人の男性は、動作中の生きている脳を探索するための精巧な新しい方法、古典的な分子生物学と光遺伝学の新興分野を組み合わせたシステムを考案しました光に敏感になるように遺伝子操作された細胞を刺激するために展開されます。

最先端のツールを装備し、ノーベル賞を受賞したMITの利根川進氏の支援を受けて、研究室に所属していたノーベル賞受賞者であるラミレスとリューは、16ヶ月間公開された2つの画期的な研究につながる探求に乗り出しましたそれとは別に、細胞レベルでの記憶の理解を深める、連続した輝きの爆発。ラミレスは、ほとんどすべてのことをして、発見を熱狂的に説明します。「最初の論文は瓶の中の稲妻を捕まえるようなもので、2番目の論文は同じ場所を2回襲う稲妻のようなものでした。」

インセプション：RamirezとLieuがラボマウスで誤った記憶を作成した方法。（5Wインフォグラフィック）

Natureで2012年3月に公開された最初の研究では、RamirezとLiuは、マウスの恐怖記憶、この場合はマウスが足の衝撃を受けた環境の記憶をコードする細胞の小さなクラスターを特定し、ラベルを付け、再活性化しました。この偉業は、記憶がエングラムでエンコードされるという長年の理論の強力な証拠を提供します。これまでのほとんどの試みでは、記憶形成中に脳細胞の化学的または電気的活動を追跡する必要がありました。 RamirezとLiuはこれらの方法を不正確すぎるとして拒否しました。代わりに、ターゲット領域（歯状回と呼ばれる海馬の一部）のマウス脳細胞を光に敏感にするカスタマイズされた技術セットを組み立てました。

遺伝子組み換え実験用マウスの特殊な品種と協力して、チームは歯状回に光感受性タンパク質の遺伝子であるチャンネルロドプシン-2を含む生化学的カクテルを注入しました。記憶形成に関与しているアクティブな歯状回細胞はタンパク質を生成し、それ自体が光感受性になります。アイデアは、メモリがエンコードされた後、それらのセルをレーザーでザッピングすることで再アクティブ化できるというものでした。

そのために、ラミレスとireは、レーザーからの細いフィラメントをマウスの頭蓋骨を通して歯状回に外科的に移植しました。記憶とそれに関連する恐怖反応を再活性化することが、エングラムを実際に識別してラベル付けしたことを証明する唯一の方法でした。研究者は実験後に動物を犠牲にし、エングラムの存在を確認するために顕微鏡で脳組織を調べました。特定の記憶に関与する細胞は、チャンネルロドプシン-2と反応する化学物質で処理した後に緑色に輝きました。

ラミレスとLiが顕微鏡で処理されたニューロンを見ると、「星空のようでした」とsaysは言います。「個々の星を見ることができます。」これらの活動細胞は広く分布する足の衝撃の一部でしたが、それらを再活性化することで、恐怖反応を引き起こすのに十分でした。

次のステップは、特定のエングラムを操作して偽記憶を作成することでした。これは、2013年7月にScienceで発表されたRamirezとLiuの2番目の論文で詳述されたエレガントな実験です。マウスを準備し、生化学カクテルを歯状回に注入しました。次に、マウスを衝撃を与えずにボックスに入れます。動物が12分間の探索に費やしたとき、この温和な経験の記憶はエングラムとしてエンコードされました。翌日、マウスを別のボックスに入れ、最初の（安全な）ボックスの記憶がレーザーを歯状回に発射することでトリガーされた。その正確な瞬間に、マウスは足に衝撃を受けました。 3日目に、マウスは安全な箱に戻され、すぐに恐怖で凍りました。足で衝撃を受けたことはありませんでしたが、別のボックスの研究者によって作成された誤った記憶により、あたかもそれがあったかのように振る舞いました。

マウスが1つのボックスを別のボックスと間違える可能性はありませんでした。それらは異なる形状と色で、異なる香りがありました。 RamirezとLiuは、複数のコントロールグループも使用しました。たとえば、エングラムの活性化ではなく、レーザー自体のフラッシュが翌日に恐怖反応を引き起こす可能性を排除しました。彼らは確かにメモリを作成していました。

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この発表により、ニュースメディアの熱狂が発生しました。「科学者は決して起こらなかったものの記憶をたどる」とニューヨークタイムズ紙の見出しを読んだ。ラミレスとLiは夜中に目を覚まし、ヨーロッパのラジオでライブインタビューを行いました。中国に戻ったLiの両親は、彼の業績についてオンラインで読みました。刑事裁判における偽りの記憶の役割（目撃者が実際に見た背の高い、黒髪の銀行強盗は実際には短くてaldげていた）に対する世間の魅力は、物語を推進するのに役立ちました。しかし、SFの倍音がそれを特に魅力的にしたことは間違いありません。多くの人にとって、 InceptionやEternal Sunshine of the Spotless Mindのような映画からおなじみの（そして恐ろしい）アイデアを確認するように思われました。見た目は何もありません。現実は夢に過ぎません。誰を信頼するのか、私かあなたの嘘か？

神経科学者にとって、ラミレスとリューの発見は実に威勢のいいものでした。「私にとって、彼らを成功に導いたのは彼らの大胆不敵さでした」とジョセリンは言います。「うまくいかないものはすべて想像できますが、これらの人たちはそこに行き、最高のツールを手に入れ、最高の精神力を応用しました。」アイヘンバウムは、若い科学者が「四肢に出て」、彼らのキャリアの大きなリスク。「彼らは3年を費やして、何も見せることができなかったでしょう」と彼は言います。

RamirezとLiuの周りで少し時間を過ごすと、あなたはすぐに彼らの明るい態度を感じます。彼らはさまざまな世界から来ています。Liは上海で生まれ育ち、化学技術者の父親と鉄道で働く母親の息子であり、ラミレスの両親は1980年代にエルサルバドルで内戦から逃れ、マサチューセッツ州エベレットに定住しました。しかし、よくマッチした性格は偶然ではありません。 2010年の秋、Liは潜在的なパートナーにインタビューして記憶の謎を探っていたため、最初は科学の専門知識に集中しました。しかし、時間が経つにつれて、彼はウィッシュリストの一番上に別の属性、幸福を置きました。「あなたが人々と協力するつもりなら、あなたは幸せな人々と協力したいと思います」とリューは言います。「そして、スティーブは私が今まで見た中で最も幸せな人の一人です。」彼はまた、あらゆる話にたくさんの言葉を絞るスピードトーカーでもあります。「彼は話すことをやめられない」とジョークは冗談を言う。「そうでなければ彼は死ぬでしょう。」

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ラミレスは幼い頃、父親と一緒にハーバード動物実験室によく行きました。父親はそこでケージを掃除し、床を掃除し始め、後に頭の動物技術者になりました。ラミレスは、研究室を訪れたときに、ラマ、ダチョウ、その他の生き物、そして「動物と一緒にクールなことをし、測定値などをとる人々」を見ました。彼は「うっかり何かを吸収して」科学に向かったと考えています。

しかし、契約を締結したのは脳でした。「それがソネットだったのか、誰かを月に連れて行ったのか、生命の生物学的分子を解明したのかは、すべて脳の、神経活動の産物でした」とラミレスは語ります。生物学など-最終的に彼を神経科学に導いた。「すべてを生み出したものを研究してみませんか？」

uはまた、人生の早い段階で科学的な傾向を示しました。そして、彼が幼少期にバグを収集した最初の科学者ではないことは確かですが、Liの献身は際立っていました。彼はムカデの家族を育て、カブトムシをたくさん飼い、小さなlocusにイナゴを飼っていました。彼は通常、イナゴの枝豆を食べさせましたが、唐辛子が興味深い反応を引き起こすことを発見しました。「彼らはさらに歌うでしょう」と彼は言います。上海の復旦大学で学部生として生物学を学んだ後、Liuはミバエの記憶を研究しているベイラー医科大学で博士号を取得しました。

10代の頃、彼はSFに手を出し、 The Challengeという小説を書いた。それは、アスリートがもはや互いに直接競争するのではなく、パフォーマンスや生理学のさまざまな客観的測定（速度、強さ、肺気量など）に服従する未来についてでした。主人公は本当の競争に戻り、運とチャンスの測定不能な要因を回復したいと考えています。

昨年の春、ある日、Liはラミレスとの仕事で間違っていた可能性のある多くのものをリストしていたため、ライバルチームによって発見にtoられた可能性があり、脳の間違った部分をゼロに選んだ可能性がありますon-彼は、運が彼らの成功に役割を果たしたと確信していると言いました。もしそうなら、私は、大人としての彼の作品は彼の少年時代の小説をテーマにしたと言った。「すごい」と彼は長い沈黙の後に言った。「私は本とこの作品をそのような関係にしたことはありませんが、あなたは正しいと思います。」

世界中の20を超える研究室で、ラミレスとLiの研究に基づいたプロジェクトが進行中です。たとえば、アイヘンバウムは、迷路をナビゲートするような、より大きな体験、時間とともに生じる記憶を再現することに関心があります。

多くの重度の精神疾患の治療法が不足しているとき、記憶の修正の潜在的な臨床応用は魅力的です。「これはちょっとおかしいです」と、アルツハイマー病や他の記憶関連の障害に焦点を当てているジョセリンは言います。「しかし、アルツハイマー病の人は...たぶんこれらの人がやったことをする治療法を見つけ出すことができます。彼らの論文では、これらの細胞を人為的に活性化し、活性化を促進し、記憶をよりよく思い出させます。」

別の理論的なアプリケーションでは、PTSDは、メモリ自体が有害ではないことを示すために不良メモリを繰り返し再アクティブ化するか、特定の不良メモリの外傷性コンポーネントを消去するか、ポジティブメモリに置き換えることで緩和できます。 RamirezとLiuの研究に基づいて、利根川研究室の他の研究者たちは、今年初めにオスのマウスでまさにそれを行い、足の衝撃のネガティブな記憶をメスのマウスとの出会いのポジティブな記憶に変換しました。

マサチューセッツ工科大学で博士号を取得中のラミレスと、自身の研究室を始めるためにノースウェスタン大学に向かうheadは、最近、別の大きな記憶の質問を引き受けました：ポジティブな記憶を再活性化することで、動物のうつ状態に介入できますか？答えはイエスのようです。彼らは無快感症のマウスモデル、またはうつ病の症状である喜びへの関心の喪失を研究しています。快楽を求めるエングラムが再活性化されると、喜びを求めなくなるまで（砂糖水を飲むなど）ストレスにさらされた実験マウスは興味を回復します。これまでの成功率は80％です。

「原理の証明は、人間の記憶を人為的に再活性化し、誤った記憶を作り出すことができるためです」とラミレス氏は言います。「そこと人間の間に残された唯一の飛躍は、技術革新です。」

メモリ操作の倫理的懸念はどうですか？ UCサンディエゴの教授であり、 Touching a Nerve：The Self as Brainの著者であるPatricia Churchlandは、この種の治療は見かけほど大きな変化をもたらさないと述べています。不正確で不安定な人間の記憶は、認知行動療法から電気ショック、投薬まで、長い間介入のターゲットでした。エングラムレベルでうつ病のような状態を治療することは、「私たちがすでにやっていることと継続的です」と、神経科学の主要な哲学者であるチャーチランドは言います。

ラミレスは、対処すべき非常に多くの質問があるものの、記憶手術は避けられないと考えています。どうすれば安全にできますか？非侵襲的に？倫理的に？患者はどのように選択されますか？通常、失恋と同じくらい痛みを伴いますが、私たちのほとんどは、それが自然で健康的な生活の一部であることも認識しています。ガールフレンドと別れたばかりの高校生は、記憶手術の良い候補ではないかもしれません。しかし、認知症または重度のうつ病の人—効果的で安全な記憶介入が可能であれば、苦しみを和らげないのは非人道的でしょうか？

ラミレスとリュウが記憶のメカニズムにもたらした侵入は、深遠で恐ろしい、驚くべき、そして緊急の可能性の広い新しい世界を開いています。「これが起こったときに何をしようとしているかについて、昨日会話を始める必要があります」とラミレス氏は言います。