古代ヨーロッパにおける嚢胞性線維症の起源の追跡| 科学| スミソニアン - 記事、科学、心身

一般的な遺伝病である嚢胞性線維症（CF）の起源に関する10年以上の研究により、約5, 000年前に住んでいた独特で神秘的なヨーロッパ人のグループに辿り着くという発見のスリルを想像してください。

CFは、コーカサス人の間で最も一般的で潜在的に致命的な遺伝性疾患です。40人に1人がいわゆるF508del突然変異を保有しています。通常、生存上の利点を提供する有益な突然変異のみが、集団全体に広く広がります。

CFは膵臓からの消化酵素の放出を妨げ、それが栄養失調の引き金となり、最終的に致命的な肺疾患を引き起こし、生命を脅かす可能性のある汗中の高レベルの塩を生成します。

患者が持つ突然変異に応じて、嚢胞性線維症の症状の一部またはすべてを経験する場合があります。（Blausen.comスタッフ（2014）、CC BY-SA）

近年、科学者はこの致命的な肺疾患の多くの側面を明らかにし、スクリーニングされた乳児の日常的な早期診断、より良い治療法、より長い寿命をもたらしました。一方、科学界は、突然変異がいつ、どこで、なぜ一般的になったのかを把握できていません。アイルランドのデイビッド・バートンやチェコ共和国のミラン・マセックなどのヨーロッパの科学者の特別チーム、特にエマニュエル・ジェニンとクロード・フェレックが率いるフランスのブレストの優秀な遺伝学者のグループと協力し、元の突然変異が起こり、その中で古代の人々が住んでいた。

これらの調査結果は、9か国が関与する20年の成果の集大成である欧州人類遺伝学誌の記事で共有されています。

嚢胞性線維症とは何ですか？

1989年に科学者が病気を引き起こすCFTR遺伝子を発見した直後に、CFがどのように発生し、なぜそれが一般的であるかを決定する私の探求。病気を引き起こすその遺伝子の最も一般的な突然変異はF508delと呼ばれました。突然変異の2つのコピー（1つは母親から受け継がれ、もう1つは父親から受け継がれた）が致死性疾患を引き起こしました。しかし、1つのコピーだけを継承しても症状は発生せず、その人物は「保因者」になりました。

1977年以来、新生児スクリーニングによるCFの早期診断に焦点を当てた医師科学者として、ウィスコンシン大学に勤務していました。遺伝子発見の前に、免疫反応性トリプシノーゲン（IRT）と呼ばれるタンパク質のレベルを測定する血液検査を使用して、CFのリスクが高い赤ちゃんを特定しました。 IRTのレベルが高いと、赤ちゃんにCFがあったことが示唆されました。遺伝子の発見を知ったとき、私はそれがスクリーニングテスト開発と疫学研究の両方に大きな変化をもたらすと確信しました。

それは、この遺伝子により、より有益なテストを両親に提供できるからです。子供にCFがあるかどうかだけでなく、病気を引き起こすCFTR変異のコピーを2つ持っているのか、それとも保因者になるコピーを1つだけ持っているのかを伝えることができました。

CF遺伝子の良いコピー（R）と突然変異したCF遺伝子の悪いコピー（r）を1つ持っている親は保因者と呼ばれます。両親がCF遺伝子の不良コピーを子孫に送信すると、子供は嚢胞性線維症になります。 1つの不良コピーのみを継承する子供は、両親と同じように保因者になり、遺伝子を子供に伝達できます。（Cburnett、CC BY-SA）

CF新生児スクリーニングの研究と疾患の起源についての学習との関係は何かを尋ねるかもしれません。答えは、ウィスコンシン州の私たちの研究チームが、IRTマーカーを使用した生化学的スクリーニングテストをIRT / DNAと呼ばれる2段階の方法にどのように変換したかにあります。

米国および欧州のCF患者の約90％が少なくとも1つのF508del突然変異を持っているため、IRTレベルが高い場合はいつでも、新生児の血液の存在を分析し始めました。しかし、この2段階のIRT / DNAスクリーニングが行われると、病気の患者が診断されるだけでなく、病気の遺伝的保因者である乳児が10倍多く同定されます。

CFの受胎前、出生前、および新生児のスクリーニングは過去20年間で急増しているため、F508del保因者であることに気付いた何千人もの人々とその親は、この突然変異を自分自身または子供。彼らは1つのコピーで苦しむでしょうか？健康上の利点はありましたか？ CFを専門とする小児科医が回答をもたないのはいらいらしています。

CF変異の起源を見つけることの課題

この遺伝子変異が最初に現れ始めたとき、私はゼロにしたかった。この期間を特定することで、少なくとも最初はそれを持っているヨーロッパの人々に利益を提供するためにどのように進化できたのかを理解することができます。私の研究を拡大するために、1993年にロンドンスクールオブハイジーンアンドトロピカルメディシンで講座を受講しながら、サバティカルに参加し、疫学の訓練を受けることにしました。

古代のDNA研究の分野が開花し始めたため、タイミングは完璧でした。 Polymerase Chain Reactionのような新しい画期的な技術により、先史時代の埋葬からミイラや他の人間の考古学的標本のDNAを研究することが可能になりました。たとえば、5, 000年前のチロリアンアイスマンのDNAについて初期の研究が行われ、後にオッツィとして知られるようになりました。

かがんだ胎児の位置での典型的な先史時代の埋葬。（フィリップ・ファレル、CC BY-SA）

ヨーロッパ全土の墓地に紀元前700〜100年の間に埋葬された鉄器時代の人々の歯のDNAを分析することにより、CFの起源を発見できる可能性があると判断しました。

この戦略を使用して、私はウィーンの自然史博物館でマリアテシュラーニコラなどの考古学者や人類学者とチームを組み、紀元前350年頃にウィーンの近くに埋葬された32個の骸骨へのアクセスを提供しました。フランスの遺伝学者は古代の臼歯からDNAを収集し、DNAを分析しました。驚いたことに、32個の骨格のうち3個のDNAにF508del変異が存在することがわかりました。

紀元前350年に放射性炭素年代測定された中央ヨーロッパ鉄器時代の埋葬でのF508delのこの発見は、元のCF突然変異が以前に生じた可能性があることを示唆しました。しかし、そのような直接の研究のために青銅器時代と新石器時代の標本を入手することは、埋葬が少なく、骸骨があまりよく保存されておらず、各墓地が単に部族または村を表すため、困難であることが判明しました。そこで、古代のDNAに頼るのではなく、現代人の遺伝子を調べてこの突然変異が最初に起こった時期を把握するという戦略を変更しました。

有害な突然変異が広がるのはなぜですか？

現代の患者のCFの起源を見つけるために、保因者であるか病気にかかっている人々の特徴的な変異であるF508delについてさらに学ぶ必要があることを知っていました。

この小さな変異により、1, 480のアミノ酸鎖から1つのアミノ酸が失われ、細胞の表面のタンパク質の形状が変化して、塩化物が細胞の内外に移動します。このタンパク質が変異すると、そのコピーを2つ持っている人（母親からのコピーと父親からのコピー）が肺、膵臓、その他の臓器に濃厚な粘液に悩まされます。肺の粘液は細菌を繁殖させ、組織を破壊し、最終的に肺の機能不全を引き起こします。膵臓では、分泌物が厚いため、体が食物を消化するのに必要な酵素を腺が送達できません。

では、なぜこのような有害な突然変異が世代から世代へと伝わり続けるのでしょうか？

オーストリアのウィーンにある自然史博物館には、鉄器時代と青銅器時代のスケルトンの大規模なコレクションがあり、マリアテシュラーニコラ博士によってキュレーションされています。これらのコレクションは、古代のDNAの調査と「嚢胞性線維症の古代の起源」に関する研究のための歯と骨の源でした。（フィリップ・ファレル、CC BY-ND）

F508delと同じくらい有害な突然変異は、突然変異CFTR遺伝子のコピーを2つ持っている人の間では、出生後すぐに死亡する可能性が高いため、決して生き残れなかったでしょう。一方、ダーウィンの「適者生存」理論で予測されているように、1つの突然変異をもつ人には生存上の利点があるかもしれません。

おそらく、ストレスの多い環境条件下での生存に有利な突然変異の最良の例は、致命的なマラリアが何世紀にもわたって流行しているアフリカで見られるでしょう。マラリアを引き起こす寄生虫は、主要成分が酸素運搬タンパク質ヘモグロビンである赤血球に感染します。正常なヘモグロビン遺伝子を持つ人は、この蚊が媒介する病気に対して脆弱です。しかし、1つのコピーしか持たない、変異した「ヘモグロビンS」遺伝子の保因者である人々は、重度のマラリアから保護されています。ただし、ヘモグロビンS遺伝子の2つのコピーが鎌状赤血球症を引き起こし、これが致命的な場合があります。

ここでは、1つの突然変異遺伝子を運ぶことには明確な利点があります。実際、アフリカ人の約10人に1人が単一のコピーを持っています。したがって、何世紀にもわたって、環境因子が鎌状ヘモグロビン変異の単一コピーを保有する個人の生存を支持してきました。

鎌状赤血球遺伝子のコピーを2つ持っている人は、鎌状赤血球貧血に苦しみます。鎌状赤血球貧血では、血球が硬い鎌状になり、血管に刺さって痛みを引き起こします。通常の赤血球は、血管を通って簡単に滑る柔軟な円盤です。（Designua / Shutterstock.com）

同様に、環境的にストレスの多い状況にさらされている間に、この特定のCF変異の単一のコピーを運ぶことで健康上の利点があるのではないかと考えました。おそらく、私たちが推論したのは、F508del変異が白人ヨーロッパ人とヨーロッパ由来の集団の間で一般的だった理由です。

現代のDNAからの手がかり

単一の変異F508del遺伝子を世代から世代へ伝達することの利点を理解するために、まず、この変異がもたらす利点を明らかにするために、変異がいつどこで発生したかを判断する必要がありました。

F508delを保有する190人のCF患者と、アイルランドからギリシャまでの地理的に異なるヨーロッパの人口と米国のドイツ由来の人口に属する両親からDNAサンプルを取得し、CF遺伝子内の遺伝子マーカーのコレクション（本質的にDNAのシーケンス）を特定しました染色体上の隣接位置。私たちが調査した集団でこれらの変異が出現した時期を特定することにより、最新の共通の祖先の年齢を推定することができました。

次に、厳密なコンピューター分析により、さまざまな国に居住する各集団のCF変異の年齢を推定しました。

鎌状赤血球遺伝子の2つのコピーが病気を引き起こします。しかし、コピーを1枚持っていれば、マラリアのリスクは軽減されます。この遺伝子は、マラリアが風土病である世界の地域（赤）に住んでいる人々の間で広まっています。（ellepigrafica）

次に、最古の共通祖先の年齢は4, 600〜4, 725歳であり、南西ヨーロッパ、おそらく大西洋に沿った居住地、おそらくフランスまたはポルトガルの地域で発生したと判断しました。この突然変異は、そこから英国とアイルランドに急速に広がり、その後、ギリシャなどの中央および南東ヨーロッパの人口に急速に広がったと考えています。F508delは約1, 000年前に導入されました。

CF突然変異をヨーロッパ全体に広めたのは誰ですか

したがって、新しく公開されたデータは、F508del変異が青銅器時代の初期に発生し、古代の移動中に西ヨーロッパから南東ヨーロッパに広がったことを示唆しています。

さらに、考古学的な記録を考慮に入れると、我々の結果は、ベル・ビーカーの民として知られる人口が、先史時代のヨーロッパにおけるF508delの初期の普及の原因である可能性の高い移動人口であったことを示唆することにより、新しい概念を導入することができます。彼らは紀元前4000年頃の新石器時代後期から西ヨーロッパのどこかで紀元前3千年紀の青銅器時代初期までの移行期に現れました。彼らは、セラミックビーカー、アルプス北部の先駆的な銅と青銅の冶金学と優れた機動性によって区別されました。実際、すべての研究は、西ヨーロッパ中を旅して、彼らが大規模な移住に夢中であったことを示しています。

ヨーロッパ全体でのベルビーカーサイトの分布。（ウィキメディアコモンズ経由のDieKraft）

約1, 000年にわたって、小さな家族やエリート部族のネットワークが、CFの発生率が最も高い現在の欧州連合に密接に対応する地域に西から東へと文化を広めました。彼らの移動は、長距離を移動しながら金属製品、特に武器を製造および取引する西および中央ヨーロッパの冶金学の出現に関連しています。また、彼らの旅行は結婚ネットワークを確立することによって動機付けられたと推測されます。私たちの研究に最も関連するのは、それらが我々の結果によく適合する方向と期間で移動したという証拠です。最近のゲノムデータは、移民と文化的伝染の両方が「ビーカー複合体」の拡散に大きな役割を果たし、英国および紀元前2400年以降の「深い人口統計学的変化」につながったことを示唆しています。

F508delがヨーロッパで最初に導入された時期を特定し、それがどこで発生したかを発見することで、保因者の高い有病率に関する新たな洞察が得られます。例えば、青銅器時代のヨーロッパ人は、広範囲に移動している間、風土病の伝染病や流行への曝露から免れたようです。したがって、鎌状赤血球突然変異のように、この遺伝的突然変異による感染症からの保護はありそうにないようです。

青銅器時代の人々と移住中の彼らの慣行に関する詳細情報が考古学およびゲノミクスの研究を通じて利用可能になると、この遺伝子変異体を持っている人々を支持する環境要因についてのより多くの手がかりが現れるはずです。それから、患者や両親から家族にCFTR変異がある理由や、この利点を与えるものについての質問に答えることができるかもしれません。