ケタミンは、二重の生活を送っており、医学と党薬の境界線をまたいでいます。 1960年代初期に発明されて以来、ケタミンは高用量で投与される獣医および小児麻酔薬として静かな存在を享受してきました。 しかし、2番目の野生生物では、低用量でのケタミンの効果（自己と身体からの深い乖離感）がサイケデリック愛好家の間で違法なお気に入りになりました。 人とイルカのコミュニケーションを促進しようとした有名な先駆的な神経科学者ジョン・リリーは、1970年代後半に感覚遮断タンクでの実験中にこの薬を使用しました。 1990年代までに、この薬は「スペシャルK」としてダンスフロアに到達しました。
より最近では、ケタミンは3番目の、まったく予想外の役割を果たしました。 2000年代初頭から、この薬は重度のうつ病と強迫性障害（OCD）を治療するための独特な強力な薬として研究されてきました。 ケタミンは静脈内注入として投与されると、プロザックのような一般的な抗うつ薬に反応せず、電気けいれん療法（ECT）のような治療に抵抗する患者からうつ病やOCDの症状を取り除くことができます。
しかし、ケタミンがどのように抗うつ効果を生み出すかは正確には不明です。 プロザックのような抗うつ薬は、脳内の神経伝達物質であるセロトニンのレベルを増加させるセロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であり、気分を高めると考えられています。 一方、解離性麻酔効果を生み出すケタミンの主な作用メカニズムは、別の神経伝達物質であるグルタミン酸に依存しています。
「ケタミンの抗うつ効果の一般的な仮説は、グルタミン酸の受容体（またはドッキングポート）をブロックすることです」と、スタンフォード大学の精神医学教授であり、OCD治療としてのケタミンの先駆的な研究を行ったキャロリンロドリゲスは言います。
しかし、新しい研究は、グルタミン酸受容体、特にNMDA受容体に対するケタミンの影響が、抗うつ効果の唯一の原因ではないことを示唆しています。 ロドリゲスと彼女のスタンフォードの同僚によるアメリカ精神医学ジャーナルの最近の研究によると、ケタミンは脳内の第三のシステム、オピオイド受容体も活性化する可能性があります。
ケタミンはミューオピオイド受容体に弱く結合し、モルヒネなどの麻薬が影響を与える脳内の同じ部位で生理学的反応を引き起こすアゴニストとして作用することが知られています。 また、オピオイドが抗うつ効果を持つ可能性があることも知られている、とスタンフォード大学の精神医学の教授であり、新しい研究の共著者であるアラン・シャッツバーグは述べています。
抗うつ薬として他のグルタミン酸遮断薬を使用しようとする試みがほとんど失敗したため、ケタミンの抗うつ効果がグルタミン酸受容体の遮断の結果であるということは、シャッツバーグにとって意味がありませんでした。 うつ病の研究に彼のキャリアを費やしたスタンフォードの精神科医は、研究者が知らずにケタミンでオピオイド受容体を活性化しているのではないかと考えました。
「ケタミンレスポンダーである人々の効果をブロックしたかどうかを確認するために、オピオイド系の拮抗薬を使用してこれをテストできます」と彼は言います。 「それが私たちのやったことです。」
研究者らは、治療抵抗性うつ病の12人の被験者に参加し、プラセボが先行するケタミンの注入、またはオピオイド受容体遮断薬であるナルトレキソンの投与が先行するケタミンの注入を行いました。 そのうち、7人の被験者がケタミンにプラセボで反応し、「そしてそれは非常に劇的でした」とシャッツバーグは言います。 「しかし、他の条件では効果は見られませんでした」と責任があるのは、グルタミン酸受容体をブロックするのではなく、オピオイド受容体活性であることが示唆されました。
オピオイド遮断薬は、ケタミンが関連する受容体を活性化するのを妨げたが、薬物の解離効果を遮断しなかったため、解離だけではうつ病には影響しないことが示唆された。 「それは、「ちょっと、おかしなことをして、効果を得られるということではありません」」とシャッツバーグは言います。
ケタミンを抗うつ薬として使用することの魅力は十分明らかです。 より典型的な抗うつ薬は効果を得るために6〜8週間を必要とするかもしれませんが、ケタミンは数時間以内に働きます。
「私たちの患者は、薬物療法と会話療法が効果を発揮するまでそこに留まるように求められます」と、新しい研究に関連しなかった国立精神衛生研究所（NIMH）の実験治療および病態生理学部門の責任者であるCarlos Zarateは言います。 伝統的な治療が始まるのを待っている間、患者は「友人を失ったり、自殺を試みることさえあります」。
24時間以内に有効な治療ですか？ 「それはすごい。」
ケタミンのバイアル。 この薬は主に麻酔薬として使用されますが、効果的な抗うつ薬として人気が高まっています。 （ウィキメディアコモンズ） しかし、ケタミンとオピオイド活性を関連付ける研究は、追加の注意が必要であることを意味します。 ケタミンは迅速に作用しますが、薬の抗うつ効果は数日から1週間しか持続しないため、実際には反復投与が必要になります。 シャッツバーグ氏によると、研究者と臨床医は長期使用中毒のリスクを考慮する必要があります。 「最終的には何らかの形で寛容になると思いますが、それは良くありません。」
しかし、新しい発見はわずか7人の被験者に基づいており、それは他の科学者によって複製される必要があります、と新しい研究に関与しなかった精神医学のグレッグ・サナコラ教授は言います。 また、試験が再現されたとしても、ケタミンのオピオイド活性が抗うつ効果の原因であるとは証明されません。
「それはまったく示されていません」と、グルタミン酸、気分障害、ケタミンを研究しているサナコラは言います。 「この応答を得るには、オピオイドシステムが機能している必要があることを示しています。」
Sanacoraは、新しい研究を抗生物質を使用して耳の感染症を治療することと比較しています。 胃での抗生物質の吸収をブロックする追加の薬剤を投与した場合、耳の感染症の治療をブロックしますが、抗生物質が胃の吸収を介して耳の感染症と戦うと結論付けることはできません。その仕事をする。 同様に、たとえオピオイド活性がそれらの効果に直接関与していなくても、ケタミンが抗うつ効果を生み出すためには、オピオイド受容体が正常に機能する必要があるかもしれません。
さらに問題を複雑にしているのは、プラセボは患者の痛みを軽減することが多いが、ナルトレキソンなどのオピオイド遮断薬はこの反応を防ぐことが示されている、とサナコラは述べています。 彼は、クリニックのすべての器具（看護スタッフ、機器）が脳のオピオイド系によって媒介されるプラセボ効果を発揮し、ナルトレキソンを投与された患者がそのプラセボ効果に単に反応しなかった可能性があると彼は示唆する。
「これは、精神医学だけでなく、すべての医学において非常に重要で強力なツールです」とサナコラは言います。 「そして、オピエートシステムが、そのタイプの対応にある程度関与していることを知っています。」
研究者たちは、グルタミン酸受容体でのケタミンの作用が依然として重要であることも論文で指摘している。 「ケタミンは、急速な効果、持続的な効果、ベースラインへの復帰という3つの異なるフェーズで作用します」とロドリゲスは言います。 オピオイドのシグナル伝達はケタミンの急速な効果を媒介することが判明する一方で、「ケタミンが代謝された後、グルタミン酸系が持続的な効果をもたらす可能性があります」。
解釈の1つは、ケタミンが抑制性ニューロンのグルタミン酸受容体をブロックするということです。つまり、ケタミンは他のニューロンに信号を送り、より少ない信号を発します。 これらのニューロンの発火をブロックすることにより、ケタミンは脳の残りの部分のグルタミン酸活性を増強し、オピオイド活性が低下した後も持続する抗うつ効果を生み出す可能性があります。
「現実はグレーゾーンにあります」とサナコラは言います。 「これは、非常に大きなパズルや懸念のほんの一部に過ぎず、データ全体を実際に確認する必要があります。」
そのデータは近日公開されます。 同社に相談したサナコラによると、ケタミンの異性体であるエスケタミンを使用し、数百人の被験者が関与するヤンセン製薬の臨床試験の結果はまもなく公開されます。 また、NIMHで、Zarateと同僚は、ケタミンの代謝物であるヒドロキシノルケタミンを研究しています。ヒドロキシノルケタミンは、同じ副作用をもたらすが、解離性の副作用はありません。
このすべての研究の究極の目標は、ケタミンに似た薬剤をより少ない負債で見つけることであり、その目的は研究者を科学の基礎に戻すことです。
「私にとって、この研究のエキサイティングな部分の1つは、ケタミンのメカニズムが複雑であり、グルタミン酸以外の異なる受容体に作用し、このエキサイティングな対話の始まりであることを示唆していることです」とロドリゲスは言います。 「時々、素晴らしい科学は答えよりも多くの質問を提起します。」
