2009年3月の最後の週に、南カリフォルニアの2人の子供がインフルエンザにかかりました。彼らは9歳と10歳の女の子と男の子で、インフルエンザのシーズンが非常に遅かったにも関わらず、彼らは両方とも教科書の症状を呈しました。突然の発熱、咳、トラックでのhit怠感。子供たちはお互いにつながりがありませんでした-彼らの家族は州の下部にある隣接する郡に住んでいましたが、偶然、両親が連れて行った両方の診療所は、疾病管理センターが運営するインフルエンザ追跡プロジェクトに参加していました予防、自宅および世界中の病気の脅威を監視する米国連邦機関。

それは幸運な事故でした。なぜなら、毎年循環しているインフルエンザのいくつかの株のどれが病気になっているのかを確認するために、両方の子供が喉を拭かれたからです。しかし、日常的な最初のステップのように思えたものが、すぐに警報の原因になりました。 100マイル以上離れて住んでいる2人の子供は、互いに非常に類似した株を示しましたが、これは新しいタイプのインフルエンザであり、遺伝的証拠に基づいて、ブタを起源としていました。動物種から跳躍してヒトに感染するインフルエンザ株は、トラブルの兆候です。人間の免疫系がこれまで経験したことのないウイルスは、重度の病気や死を引き起こす可能性が高くなります。

試験結果が出てから2週間もたたないうちに、米国は国民の公衆衛生上の緊急事態を宣言しました。緊張は世界中に急速に広がり、パニックが続きました。 6月、世界的に事例が増えたため、世界保健機関は、21世紀初頭のインフルエンザのパンデミックが始まったと宣言しました。

サンプルが分析されるとすぐに、CDCは新規株を分離し、緊急ワクチンの基礎として使用することができました。しかし、インフルエンザワクチンテクノロジーは数十年前の古くて不格好なものであり、新しいウイルスは協力しておらず、再現性が悪く、面倒なプロセスの速度を落としていました。夏から秋にかけて、不安な両親と医師が小児科医と製薬会社を襲い、まだ存在していなかったワクチンを求めました。最初の服用は、米国で何万人もが病気になり、60人の子供が亡くなった10月まで公開されませんでした。医師から報告された症例数は、10月下旬にピークに達しました。 1月までに、最終的にほぼ1億2000万回のワクチン接種を受けた国内の全員を保護するのに十分なワクチンがありました。しかし、国民は関心を失い、急いで作ったワクチンの4分の1以上（数億ドルに相当）が破壊されました。

2009年の豚インフルエンザは、保健当局が恐れた重大な危険ではないことが判明しました。世界中で何百万人もの人々が病気になりましたが、彼らの病気はほとんどの場合軽度でした。 151, 700〜575, 400人が死亡しましたが、それは大勢のように見えますが、平均的なインフルエンザシーズンと同程度でした。最悪の影響は、生命と健康ではなく、インフルエンザワクチンに対する国民の信頼でした。エピソードは、インフルエンザの予防接種が行われ、配布される方法を根本的に変えるために、保健当局が新たな努力をして終了しました。

そして今、彼らはチャンスのかすかな光を持っているかもしれません。

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すべての季節のワクチン

将来のインフルエンザの流行から保護するために、研究者は通常の銃撃を超えています。 --Sonya Maynardによる研究

（マシュー・トゥオンブリー）

今年6月の最後の日に、世界中のインフルエンザ科学者の一団がメリーランド州郊外の行き止まりの通りにあるガラス張りのおしゃれな会議スペースに集まりました。私は、国立衛生研究所が主催するこの招待者限定の会議に出席した唯一の記者でした。この集会は、単にワクチンの配送をスピードアップすること以上のものを念頭に置いていました。目標は、インフルエンザの予防接種が、毎年新鮮に書かれて届けられた処方から、10年ごとに、または生涯に1〜2回投与される処方まで、完全に再構想できるかどうかを調べることでした。

国立アレルギー感染症研究所の所長であるアンソニー・ファウチは、「普遍的なインフルエンザワクチンへの道」と題された会議を開きました。

「現在の季節性インフルエンザワクチンは一貫して効果的ではありません」と彼は約175人の参加者に語った。「はしか、おたふく風邪、風疹のワクチンは97％効果的です。黄熱ワクチンの有効性は99％です。 2017年春に終了したインフルエンザの季節に、彼は言った、ワクチンはそれを取った人々のわずか42パーセントで病気を予防したと彼は言った。

公衆衛生がいかに積極的にインフルエンザワクチンを奨励しているのかを考えると、これらの数字は驚くかもしれません。 CDCは、6か月以上で成分にアレルギーのない米国居住者全員に、インフルエンザの季節ごとにワクチンを接種することを推奨しています。製造業者は、毎年、1億6600万回もその需要を満たすためのワクチンを生産しています。秋にスーパーマーケットやドラッグストアに足を踏み入れることはできません。職場での大規模なキャンペーンは従業員にそれを要求し、学校は新生児や脆弱な祖父母に感染したり、病気にかかったりする可能性のある子供のためにワクチンを宣伝しています。

インフルエンザの予測不可能性のために、当局がインフルエンザワクチンを非常に強く推し進めています。現在世界で流行している麻疹ウイルスは、10年前に存在していた麻疹ウイルスと同じ20〜50です。しかし、インフルエンザは季節ごとに変化します。ウイルスは寒い季節に繁殖し、春と秋に赤道を往復します。新しいインフルエンザの季節が始まると、計画者は循環ウイルスを分析して、病気がもう一方の極に再び向かうときに何が起こるかを予測し、それに合うワクチン処方を書きます。

インフルエンザワクチンの製造は遅いプロセスです。計画者が来る可能性のあるものを最もよく表すものとして選択するウイルス（通常は3つ、いくつかのフォーミュラ4）がメディアに挿入され、大量に複製されます。（歴史的に、ワクチン開発者は数百万個の鶏の受精卵を使用していましたが、現在では動物や昆虫の実験室で成長させた細胞でウイルスをインキュベートする場合があります。）その後、注射用ワクチンのためにウイルスを不活性化するか、鼻スプレー用にウイルスを弱めます。十分なウイルスを増殖させ、ワクチンをテストしてパッケージ化するには、6か月かかる場合があります。その間、インフルエンザの落ち着きのない変異性は、誰も予想していなかった方向に季節の緊張をもたらし、計画者が半年前にワクチン処方を書いたときに望んでいた保護を弱める可能性があります。

CDCによると、米国では毎年12, 000〜56, 000人がインフルエンザで死亡し、さらに710, 000人が入院するのに十分なほど病気になっています。これらの数字は、ワクチンを拒否する人々と、その成分の1つに対するアレルギーのためにワクチンを摂取できない人々で構成されています。ただし、予防接種を受けたが、循環ウイルスが予想と一致しなかったために保護されなかった人々も含まれます。

これは、製造業者が前年のワクチン処方をわずかに調整することを要求するために、ウイルスがそれ自体で十分に変更された場合の「通年」の犠牲です。しかし、世紀の数回、予測できない時間のギャップを越えて、ウイルスはドリフトせず、既存のワクチンが新しいワクチンのベースとして使用できないほど新しい形に移行し、以前の感染は防御を提供しません。そのようなインフルエンザが流行すると、結果はパンデミックになります。

1918年のインフルエンザは、すべてのインフルエンザのパンデミックの母でした。しかし、1968年と1957年にもパンデミックが発生し、それぞれ少なくとも100万人が死亡しました。1889年、1847年、1830年、1781年、さらには流行病までの歴史的記録に基づいています。インフルエンザウイルスは1933年に研究室でのみ確認され、最初のワクチンは1945年に認可されました。

NIHミーティングで代理店を代表したCDCのインフルエンザ部門のディレクターであるダンジャーニガンは、次のように述べています。「どれだけ離れているかは言えません。」

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インフルエンザウイルスを横切ることができれば、スパイクやキノコに似た分子がちりばめられたボールのように見えます。スパイクは血球凝集素で、略してHまたはHAとして知られています。キノコはNまたはNAとして知られるノイラミニダーゼです。ヘマグルチニンには18のサブタイプとノイラミニダーゼには11のサブタイプがあり、インフルエンザA株（パンデミックを引き起こす株）は、それらが持つ2つの組み合わせにちなんで命名されています。 1918ウイルスはH1N1、1957はH2N2、1968はH3N2でした。（H1N1などの特定の株内では、特に鳥ウイルスがブタなどの他の動物に侵入した場合に、時間とともにさらなる変異が発生する可能性があります。）

血球凝集素はウイルスの一部であり、肺の細胞に結合し、より多くのウイルスを作るために小さな工場に変えます。ウイルスの表面にあるため、免疫システムは最初にヘマグルチニンに反応します。問題は、ウイルスが常に変異していることです。今シーズンの血球凝集素に対して私たちが産生する抗体は、必ずしも将来のインフルエンザの株から私たちを守るとは限りません。

しかし、変化しないウイルスの一部からワクチンを製造できるとしたらどうでしょうか？

「これはおそらく過去5年間しか考えられなかったことです」と、ニューヨーク市のシナイ山にあるIcahn医学部の微生物学の議長であるPeter Paleseは言います。「ウイルス免疫学、特に血球凝集素の構造を理解することで、より広範な免疫応答を引き出すワクチン構築物について考えることができました。」

1970年代初頭にPeter Paleseがオーストリアを去ったとき、インフルエンザウイルスに関与する遺伝子についてはほとんど知られていませんでした。 Paleseは、A、B、Cインフルエンザ株の最初の遺伝子マップを開発しました。（ブライアン・デルバラ）

Paleseは世界で最も著名なインフルエンザ研究者の1人であり、出版物と特許の長いリストを持っています。イーストリバーとラガーディア空港の滑走路を見下ろすマウントシナイのオフィスの壁には、出身のオーストリアのウィーン大学で博士号を取得した後、額入りの賞と学位と名誉が授与されています。彼は40年以上にわたってインフルエンザを研究し、インフルエンザウイルスの最初の遺伝子地図を確立し、抗ウイルス薬のメカニズムを定義しています。彼はまた、インフルエンザウイルスのゲノムに突然変異を導入する方法を開拓し、それらがどのように病気を引き起こすかを理解できるようにしました。

1971年にパレーゼがシナイ山に到着したのは、彼の研究室から75マイルの距離にあるニュージャージーのフォートディックスで軍の新兵の間でインフルエンザの集団が発生したわずか5年前でした。ケースは豚インフルエンザの株によって引き起こされました。連邦政府の専門家がパンデミックが異常な株からスパークすることを予測し、緊急ワクチンを処方したため、パレーゼは国家パニックを監視するために完全に配置されました。彼らの予測は間違っていました。パンデミックはありませんでしたが、銃撃を受けた450人を超える人々に、ギランバレー症候群と呼ばれる一時的な麻痺が同時に発生しました。ワクチン接種キャンペーンは混乱の中で中止されました。このエピソードは、その後何年もの間、インフルエンザワクチンの研究を覆し、危機が脅かされるたびに新たに作成する必要のないワクチンの重要な必要性にスポットを当てています。

何十年もの間、普遍的な式はほとんど考えられないように思われました。その後、2009年の1週間以内に、2組の研究者が、血球凝集素のロリポップの頭部ではなく、その棒状の茎に付着する抗体を同定したと発表しました。血球凝集素の幹は技術用語で「保存」されているため、これは電撃的なものでした。系統ごとに実質的に同じです。この発見は、幹抗体が1つのウイルス株だけでなく多くのウイルス株を打ち負かすことができるという希望を引き起こし、それが真実であることが判明しました。研究チームは、発見した抗体が多くのインフルエンザウイルス株からの保護を提供することを明らかにしました。

しかし、その希望をワクチンに変える明白な方法はありませんでした。免疫系がステムに反応する機会はほとんどないため、ステム抗体はまれです。インフルエンザウイルスとの出会いでは、最初にヘマグルチニンの頭に出会います。茎をワクチン戦略の基礎にするために、研究者は赤血球凝集素に対して何らかの手術を行わなければなりません。ゴルフボールをティーから叩くような操作では、分子の頭を邪魔にならないように移動する必要があります。

それらの発見以来、研究者は頭をうまく取り除こうとしましたが、首を切るのに失敗しました。斬首された茎は単純にバラバラになり、抗体はそれに結合しません。また、有望な成果であるヘマグルチニンの幹を、工学的に作られたナノ粒子またはスワップインされたアミノ酸で固定する方法もあります。

Paleseと彼の研究室は異なる戦略を開発しました。 2013年に、彼らはH1ヘマグルチニンの頭部を取り外し、インフルエンザウイルス家系の別の枝からのヘマグルチニンの頭部に置き換えました。（研究者は後にこれらの粒子をゼロから成長させる方法を開発し、外来の頭部はすでに配置されています。）置換は、免疫システムが新しい頭部を存在しないかのようにスキップするように指示し、代わりに幹。戦略はうまくいきました。キメラ血球凝集素は免疫反応を引き起こし、実験動物を感染から保護しました。被験者を対象とした第1相試験が始まったばかりです。

「私たちは、マウス、モルモット、フェレットでそれを行いました。すばらしい働きがあります」とパレーゼは言いました。「しかし、マウスは男性ではありません。フェレットは人間ではありません。本当に人でテストする必要があります。」

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1997年、Walter Reed Army Medical Centerの研究チームは、1918年のインフルエンザの原因となったウイルスを復活させたと発表しました。

科学者たちは、そのパンデミックがそれほど悪質になった理由を説明することができませんでした。インフルエンザウイルスが研究室で分離されるずっと前に終了しました。歴史的記述は、犠牲者を殺した急速で劇的な方法について証言しましたが、ウイルス自体は謎のままであるように思われました。しかし、20世紀の終わりに、米国陸軍病理研究所の研究者は、1918年に亡くなった兵士から採取した長期保存された剖検サンプルでウイルスの断片を発見したことを明らかにしました。

インフルエンザ科学者の緊密な世界では、この分子病理学者のチームと一緒にインフルエンザの研究に取り組んだ人はいませんでした。それは、イルカのポッドを殺したはしかのようなウイルスの再構築を含む病理学者、ジェフリー・K・タウベンバーガーによって導かれました。現在、倒れた兵士の剖検サンプルで武装し、チームは他のウイルス学者から助けを受けました。過去80年。 2005年、Taubenbergerグループは、1918年のウイルス全体の再構築とそのゲノム配列の抽出を完了しました。驚くべき成果は世界中で注目を集めました。「フランケンシュタインのジュラシックパークは、キラーウイルスを復活させることです。それがどのようにして関心を生み出したかを見ることができます」とTaubenberger氏は言います。「しかし、それは単にジーウィズ要因のためだけに行われたわけではありません。」

Jeffery Taubenbergerは、死体で見つかった部分から1918年のインフルエンザウイルスを再構築した10年前に大衆を驚かせました。今、彼は学んだことを使って新しいワクチンを作っています。（エリ・メイア・カプラン）

科学者にとって、1918年のウイルスに関するタウベンベルガーの研究は、それを非常に毒性のあるもののブラックボックスを開き始めました。インフルエンザウイルスが人間にどのように適応するか、そして現代の流行病を防ぐために何が必要かを理解するのに役立ちました。NIHキャンパスを訪れるのは簡単ではありません。安全な駐車場に駐車し、入国審査のような列を通り、バッグをスキャナーに通し、一時的な身分証明書のために写真を撮る必要があります。 1918年のインフルエンザを復活させた科学者を訪問するには、さらに多くの努力が必要です。携帯電話は持ち去られてロックされます（建物の規則ではカメラは許可されません）。トーベンバーガー自身がロビーに来てバッジをスワイプして入室する必要があります。彼が働くフロアには、入れ子になったドアのセット、網膜スキャナー、コード化された冷凍庫の南京錠と滅菌システムの層。合わせて、再構成されたウイルスや、高度な生体封じ込めを必要とするその他の致命的なウイルスに代表される脅威が含まれています。

私が訪れたとき、Taubenbergerは小さな予備のオフィスに引っ越したばかりで、実験室のベンチやドラフト、インキュベーターの列に開いていました。彼の本と研究論文のほとんどは、床の箱に整然と積み上げられていました。片側に立てかけられた額入りのポスターは、20年以上前に書いた弦楽四重奏団の演奏を宣伝しました（「No. 2 in G Major」）。タウベンバーガーはオーボエ、イングリッシュホルン、クラリネット、ピアノを演奏し、20歳のときにジョージメイソン大学で最初のオペレッタの序曲を指揮しました。

現在、56歳のタウベンバーガーは、ファウチが率いるNIH機関である国立アレルギー感染症研究所のウイルスの病因と進化セクションの責任者です。しかし、他のインフルエンザワクチン研究者は、彼の経歴を今でも非正統派と見なしており、彼のアプローチはパレスのアプローチとは大きく異なります。「私は、反茎の男になろうとはしませんでした」と彼は私に言いました。「茎に対する耐性は重要だと思います。他の人が考えている魔法の弾丸だとは思いません。」

Taubenbergerのユニバーサルフォーミュラのバージョンは、代わりに「ウイルスのような粒子」と呼ばれるVLPに依存します。 FDAはすでにB型肝炎およびHPVに対するワクチンのVLPを承認しています。 Taubenbergerのグループは、これらのモデルに基づいています。ユニバーサルワクチンの最初のバージョンを作成するために、彼らは1918年を含む過去のパンデミックを引き起こしたインフルエンザの4つの異なる株の血球凝集素を表示するVLPを使用しました。次に、4種類のVLPを「カクテル」ワクチンに組み合わせて、季節性ワクチンよりも広範な保護を提供します。

構造は予想よりもうまく機能しました。マウスでは、これらの4つの血球凝集素のいずれかを保持している株に対して、また驚いたことに、ワクチンのサブタイプと一致しない他の株に対して、防御免疫応答を引き起こしました。タウベンバーガーは、ワクチンがそのような広範な免疫をどのように引き起こすかをまだ理解していないという事実について率直です。「すべてのインフルエンザのタイプを保護するためにどのように機能するかという問題は、私たちがまだ取り組んでいるものです。」

インフルエンザワクチンを作成して、あらゆる形態のウイルスから保護することができれば、免疫力が大幅に向上するだけでなく、インフルエンザの予防接種のプロセス全体が変わります。おそらく人生の早い時期に、おそらく定期的にブースターを浴びて、1つのワクチンを与えることが可能になるでしょう。新しいインフルエンザの季節が始まる前に、短期間で脆弱な人々に予防接種をするというプレッシャーを緩和します。

パレーゼのように、タウベンバーガーは普遍的なインフルエンザの予防接種が通常の予防接種スケジュールの一部になることを望んでいます。それは私たちがおそらく理解するよりも多くの命を救うだろうと彼は付け加えた。私たちはパンデミックを大きな殺人者と考えていますが、1918年以来の100年間で彼らは約6人しか占有していませんでした。「1918年を除いて、20世紀、または21世紀初頭には、本当に悪い季節性インフルエンザよりも大きな影響を与えたパンデミックはおそらくなかったでしょう」と彼は言いました。 CDCによると、2009年のパンデミックにより、米国で12, 000人以上が死亡しました。「季節性インフルエンザは毎年発生します」とタウベンバーガーは言いました。

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6月の会議の1か月後、私は彼のNIHオフィスでFauciに会いました。彼は免疫学者であり、HIVに特別な関心を持っています。エイズ流行の初期の1984年にNIAIDの所長に就任し、必死に必要なワクチンを達成する問題に関する独自の洞察を与えています。結局、1984年に当時の保健福祉省長官マーガレット・ヘックラーは、HIVに対するワクチンを「約2年で」達成できると宣言しました。

その流行の始まり以来、世界保健機関によると、約3500万人がHIV感染のために亡くなっています。これは、1918年のインフルエンザパンデミックの推定犠牲者の約3分の1であり、これらの数字は、普遍的なワクチンがどれほど重要かを強調しています。

「まだいくつかの科学的な問題があります」と、ファウチは私に言いました。「本当に菌株間で相互防御的な反応を引き起こすことができますか？答えはイエスだと思いますが、科学的に証明できるかどうかは定かではないので、真に普遍的なインフルエンザワクチンを手に入れることはできません。」と彼は繰り返しました。普遍的なインフルエンザワクチンを使用すれば、10年ごとに新しい鳥インフルエンザや新しい豚インフルエンザについて尾を追いかけるのではなく、流行病を食卓から排除することができます。このようなワクチンは、季節性インフルエンザの改善にも役立つので、それは2つです。」

現在のところ、パレーゼなどは幹抗体の誘導に注力し続けていますが、タウベンバーガーのグループはカクテルアプローチに取り組んでおり、1年ほどで人間の試験を開始することを望んでいます。他のグループは異なる戦略を追求しています。 1つのアプローチには、マトリックス2と呼ばれるタンパク質が含まれます。これは、インフルエンザウイルスのRNAにコード化されており、その内容物を細胞に空けることができます。別の方法は、ウイルスに感染した細胞を殺すT細胞の活性化に焦点を合わせています。

どちらの方法が成功したとしても、複数の方法で同じことができると、同じ問題に直面します。ワクチンは単なる科学ではありません。また、規制であり、製造とマーケティングです。これらの領域では、普遍的なインフルエンザワクチンは、科学的なワクチンとはまったく別の課題に直面しています。現在の不完全なインフルエンザワクチンは、世界中で年間30億ドル以上をもたらしています。

「本当の課題は、一定の金額を保証する年配システムを導入したインフルエンザワクチンを生産する確立された非常に成熟した民間企業があることです」と、センターの創設者マイケル・オスターホルムは言いました。ミネソタ大学の感染症研究および政策担当。「どうやってそれを変えるの？研究開発のコストが原因で、ワクチンがすでにあるものよりもかなり高価になることを考えれば、誰がその代価を払うのでしょうか？どの会社がそれを採用しますか？」

「パンデミックの到来を受け入れる必要があります」とマイケル・オスターホルムは影響力のある2005年ニューイングランド医学ジャーナルの記事に書いています。「このコースを回避するためにできることはありますか？」（ネイトライアン）

2012年、Osterholmの組織は、「ゲームを変える」インフルエンザワクチンを求める包括的なレポートを発表しました。その報告書と今年初めに出版された本の中で、オスターホルムは、研究室で新しい処方を作るだけでは、インフルエンザの予防接種を進めることはできないと主張した。彼は、政府が出資するマンハッタンプロジェクトと、新しいワクチンの集中的な研究を支援する慈善活動の両方を想定しています。

それが達成されたら、彼は、公共および民間部門が製造会社に新しいワクチンへの切り替えから利益を得るという財政的保証を行うことを望んでいます。「それまでは」とOsterholm氏は言います。「インフルエンザワクチンは実質的にオーファンドラッグです。」つまり、製薬会社が研究開発に投資するインセンティブはほとんどありません。

他の最近のワクチンの取り組みは、同じ課題に直面していません。エボラが西アフリカを破壊した2年後、世界保健機関とギニア保健省の科学者チームが、感染者から100％を保護するワクチンを生産しました。そして、12社以上の企業が2015年に南米に侵入したZikaウイルスに対するワクチンの生産を競い合っています。バージョンは来年までに市場に出る可能性があります。これらの努力は途方もないものでした。しかし、それらを普遍的なインフルエンザワクチンの探求と比較することはできません。

問題は、インフルエンザは他の病気とは違うということです。エボラのように常に致命的ではありません。ジカほど斬新ではありません。私たちは他の病気の相乗効果としてそれを使用するほどよく知られている病気です。私たちは実際に風邪である「インフルエンザ」で家にいるか、実際に胃腸のバグである「胃のインフルエンザ」で倒れます。また、インフルエンザはウイルスによって引き起こされるため、形状が変化するため、次にどの形態を取るかを予測することができませんでした。インフルエンザの普遍的なワクチンを追求することの難しさは、新しい科学を作るという課題だけではありません。私たちと非常に近い病原体との関係を再考するという課題であり、はっきりと見ることはできません。