新しい観点からの遺伝子治療| 科学| スミソニアン - 記事、科学、心身

フィラデルフィア小児病院の小さな窓のないスペースは、視力検査用の調節可能な椅子と半ダースの機械を備えた、眼科医の診察室のように見えます。しかし、20歳の患者は、アルバカーキから新しい眼鏡を手に入れるまでには至っていません。短いブロンドの縞模様の髪と緑色の目を持つアリーシャ・バコッチーニは、生まれてから視力を低下させている網膜細胞の機能不全遺伝子に起因する障害で生まれました。現在、彼女は青白いぼやけた形しか見えません。「あなたを見たら、目の色やニキビ、眉毛は見えませんが、誰かがそこにいるのが見えます」と彼女は言います。彼女の見る目犬、黒のラブラドールレトリバーであるツンドラは彼女の足元に座っています。

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遺伝子治療の著名な研究者の2人は、実験操作で患者の視力を改善したいと考えています

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新しい種類の遺伝子への高い期待

1か月前、実験的治療で、研究者はBacocciniの右目（悪い方）に数十億の網膜細胞遺伝子の作業コピーを注入しました。今、彼らは治療がうまくいったかどうかを調べます。

医師であり分子遺伝学者でもあるジャン・ベネットは、バコッチーニに、一方の目、もう一方の目に光を当てる小さな白い機械に額を当てます。この瞳孔計は、バコッチーニの目がどの程度光に反応するかを示します。「OK、1、2、3、開いている」とベネットは言い、手順を16回繰り返す。暗い部屋のコンピューター画面では、バコッチーニの生徒は、光のパルスごとにわずかに収縮する2つの大きな黒い円です。別の研究者はBacocciniを次の試験装置に護送します。 30分後、ベネットは次のように述べています。「あなたの瞳孔測定結果を見たところです。良い改善です。」

「それはいい」とバコッチーニは言うが、彼女はよく分からない。注射の数日後、彼女はその目からより多くの光を実際に見たと彼女は言うが、物事はぼやけているようだ。彼女は右目で巨大な視力検査表を読もうとすると、以前ほど良くはありません。16インチ離れたところからわずか2インチの高さの文字を選択することができます。それから再び、彼女の目は手術からまだ赤いです。ベネットの夫、アルバートマグワイアは、バコッチーニを手術した網膜外科医です。彼は彼女の目をじっと見つめ、表面はまだ治癒していないと言い、「うまくいけば、それだけです。」

遺伝子治療を使用して疾患、特に鎌状赤血球貧血や嚢胞性線維症などの1つの異常な遺伝子が関与する遺伝性疾患を治療する可能性は、科学者を何十年も魅了しました。関係する遺伝子の良いバージョンを患者に提供する何らかの方法があった場合、遺伝は悪い遺伝子によって引き起こされた損傷を修復または防止するかもしれないと考えています。この一見シンプルなアイデアは、実際には予想外に複雑であることが判明しました。過去18年間に、血友病から癌に至るまでの多くの病気に対して、数百のヒト遺伝子治療試験が行われてきました。しかし、有害な副作用を引き起こさずに機能する遺伝子を細胞内に取り込むことが困難なため、ほぼすべてが失敗しました。

昨年まで、遺伝子治療は、白血球を産生するために必要な多くの遺伝子のいずれかの欠陥によって引き起こされる、重症複合免疫不全症（SCID）と呼ばれるまれな病気である1つの疾患のみに対して明確に作用していました。この病気により、免疫系は感染症と闘うことができなくなり、通常は小児期に死に至ります。 12歳まで無菌プラスチックバブルに住んでいた有名な患者の1人であるデビッド・ベッターにちなんで、「バブルボーイ」病とも呼ばれます。 1990年代半ば以降、ヨーロッパの研究者は、適切な機能遺伝子を骨髄に挿入することにより、SCIDの約30人の子供を治療しました。しかし、この成功さえ悲劇と混ざっています。5人の子供が白血病を発症し、1人が亡くなりました。病気の特定のバリアントを持っていたそれらの患者では、治療用遺伝子は、患者のDNAと融合した後、偶然に癌を引き起こす遺伝子をオンにしました。現在、研究者はSCIDの遺伝子治療をより安全にする方法をテストしています。

米国の遺伝子治療研究は、遺伝性肝疾患に罹患した18歳のJesse Gelsingerが1999年にペンシルベニア大学での遺伝子治療実験に参加して多臓器不全で亡くなったため、大幅に後退しました。死のニュースは科学界での騒動と議会での公聴会を促し、ティーンエイジャーの父親であるポール・ゲルシンガーなどは、ペン研究者を急いで人々の治療をテストすることを非難した。食品医薬品局によると、研究者たちはゲルシンガーと彼の家族に実験のリスクについて十分に警告していなかった。主任研究者はまた、治療が成功した場合に獲得するために立っていた会社に彼が金銭的利害関係を持っていたことを明らかにしなかった。「あれはひどい日だった。分野は底を打った」と、プリンストン大学の人類遺伝学者であるレオン・ローゼンバーグは言う。彼はゲルシンガーの肝臓病に関する初期の研究を行った。「科学の完全性はひどく損なわれました。」

ベネットとマグワイアは1992年にペン医学部の教員に加わりました。同僚の1人はジェームズウィルソンで、ゲルシンガーが亡くなった研究を監督しました。ウィルソンはその後、FDAによる人体実験の実施を禁止されました。しかし、ベネットとマグワイアはその研究に関与していませんでした。彼らの実験的な遺伝子治療試験は、ゲルシンガーの死によって提起された倫理的および安全性の懸念に対処するために設立された連邦規制当局、小児病院およびペン委員会による長年のレビューの後、2007年に始まりました。

過去5月、彼らのチームと別の英国のグループは、長年の最初の有望な遺伝子治療のニュースを報告しました：この技術は失明を治療することができました。この研究の患者には、レーバー先天性黒内障（LCA）と呼ばれる病気がありました。 BennettとMaguireが治療した3人の患者は、以前よりもさらに数行の視力検査表を読むことができました。 26歳の男性は、迷路を歩くのに十分な視力を取り戻しました。「信じられませんでした」とベネットは言います。彼女は彼に再び迷路を歩かせた。

この研究は小規模であり、患者はまだ法的に盲目ですが、彼らのささやかな改善と治療の明らかな安全性は世界中の患者と研究者の希望を呼び起こしました。現在、ベネットとマグワイアは、患者が高用量の治療遺伝子を安全に投与できるかどうかをテストするために、バコッキーニを含むLCAのより多くの患者に研究を拡大しています。

ローゼンバーグは、1987年に彼の研究室でポスドク研究員だったベネットとその分野に「喜んで」いると言います。「私は再び遺伝子治療について楽観的であり、しばらくは行っていません」と彼は言います。「うまくいけば、この10年の終わりまでに、他に2つまたは3つの例があるでしょう。」

54歳のベネットと48歳のマグワイアの両方にとって、科学は彼らの遺伝子の中にあるように思われます。ベネットの母親、フランシスは高校の文学を教え、彼女の父親のウィリアムは、1960年にニュージャージーのベル研究所で働いていたガスレーザーを共同発明したイェール大学で人気の物理学教授でした。ベネットは、6歳で、夕食後に夜明けまで働くために父親が研究室に戻ってくるのを覚えています。このデバイスは後にコンパクトディスクプレーヤーとスーパーマーケットの価格スキャナーにつながりました。

彼女は物理学よりも生物学に興味がありました。「私は生き物が大好きでした」と彼女は言い、沼の水と葉で父親の顕微鏡を通して多くの幸せな時間を過ごしました。イェール大学を卒業後、カリフォルニア大学バークレー校に行き、ウニを使用して発生生物学の博士号を取得しましたが、代わりに特定の外来遺伝子をマウスや他の動物に挿入する新しい研究に引き付けられました。遺伝子治療。 1981年と1983年にメリーランド州ベセスダにある国立衛生研究所で数ヶ月を過ごした研究室では、科学者が最初の遺伝子治療試験のいくつかを計画していました。「それが起こって、興奮しました。私は興奮しました。フィールドが発展したときにそこにいたかったのです」とベネットは回想します。彼女が必要とする臨床的背景を得るために、彼女はハーバード医科大学に行き、そこで初年の解剖学のクラスで将来の夫に会いました。

マグワイアも科学者の家族から来ました。父親のヘンリーは皮膚科医であり、現在はペンのがんワクチン研究者であり、母親のエリーゼはそこで研究助手として働いていました。ヘンリーには白内障があり、後に網膜剥離がありました。マグワイアが高校にいたとき、彼は父親の点眼薬を投与しました。これは彼の眼科治療への最初の進出です。医学部では、マグワイアは遺伝性遺伝子欠損によって引き起こされる網膜疾患を研究する研究室で働いていました。彼は、悪い遺伝子を修正できるかどうか、当時ベネットに尋ねたことを覚えています。「それは理にかなっている」と彼女は言った。 "やってみましょう。"

目は遺伝子治療に特に適しています。新しい遺伝子を挿入しなければならない細胞は小さな領域に限られています。網膜には数百万個の細胞しか含まれていません。さらに、ほとんどの細胞とは異なり、網膜細胞は人が3か月齢になった後も分裂しないため、研究者は新しい遺伝子を次世代の細胞に取り込む必要がありません。つまり、細胞が分裂するときに複製される新しい遺伝子を細胞の既存のDNAにつなぎ合わせる必要がないということです。治療用遺伝子を患者のDNAから分離しておくほうが安全です。白血病を発症したSCID患者では、導入された遺伝子が癌の原因となる遺伝子の近くに組み込まれ、誤ってスイッチを入れました。目も免疫特権があります。つまり、免疫系はそこに導入された異物を無視する傾向があります。暴走免疫反応は、いくつかの遺伝子治療試験で問題となっており、ジェシー・ゲルシンガーを殺したのです。「ターゲット器官を選んだことは非常に幸運です」とマグワイアは言います。

マグワイアが網膜外科医になるように訓練している間、ベネットはインターンシップ、レジデンシー、フェローシップのために国中の夫に続いて、臨床研究よりも研究を専門に続けました。問題を複雑にし、彼らは幼児と一緒に旅行していた。医学部の最後の年に、新婚夫婦には最初の赤ちゃんが生まれました。「シニアプロジェクト」と呼ばれます。さらに2人の子供がすぐに続きました。

1989年に、マグワイアの最後のトレーニングが停止した際、ベネットはミシガン州ロイヤルオークスに病院の隣の建物と自宅の地下室に仮設ラボを設置しました。彼らは、網膜を含む最初の遺伝子治療実験だと思うことを実施しました。マウスとウサギを使用して、バクテリアに見られる酵素の遺伝子を注入しました。彼らは染料を使用して、目の細胞が酵素を構築したかどうかを明らかにし、実験は成功しました。動物の網膜は約2週間青く変色しました。

ペンで、彼らは最初の2つの論文のうちの1つを発表しました。これは、外来遺伝子を授与されたウイルスが眼組織、この場合はマウスにそれをシャトルできることを示しています。（遺伝子治療実験で一般的なこの戦略は、細胞に独自の遺伝物質を注入することにより、ウイルスの複製能力を本質的に共最適化します。）ベネットとマグワイアは、後に遺伝性失明のアイリッシュセッターの目に治療遺伝子を挿入しました。しかし、ベネットは、犬の改善が人間の試験を正当化するほど魅力的ではないと考えました。彼らが必要としていたのは、人々を苦しめる病気に関連した、単純でゆっくりと進行する失明の形でした。 1998年、彼らはスウェーデンで、ある種のLCA患者に見られる遺伝的変異の1つによって引き起こされた目の病気にかかったブライアー犬の品種を知りました。

米国では約3, 000人がLCAに苦しんでいます。LCAは、小児期に始まり、RPE65と呼ばれるいくつかの遺伝子のいずれかの変異によって引き起こされるいくつかの異なる失明障害を含みます。網膜の光感知細胞、rod体、錐体に重要な酵素の指示が含まれています。この酵素はビタミンAを、必要な色素であるロドプシンを作るためにrod体と錐体が使用する形に変換します。各親からRPE65遺伝子の不良コピーを受け継ぐ人々では、ロドプシンを奪われたrod体と錐体は機能不全に陥り、最終的には死にます。

Bennett、Maguire、および同僚は、アデノ随伴ウイルスと呼ばれるウイルスを使用して、RPE65遺伝子の適切なコピーを3人の若いブライヤーに挿入しました。 AAVウイルスの2つの遺伝子は、RPE65遺伝子に加えて、遺伝子のスイッチを入れるDNAの列で置き換えられていました。犬は迷路を進むのに十分な視力を取り戻しました。「それは素晴らしく刺激的でした」とベネットは言います。 1匹の犬、ランスロットは、遺伝子治療の一種のポスター犬となり、記者会見や募金活動で人々と足を振った。

彼女のオフィスの外の歩道で、ベネットは彼らが治療した50匹以上の犬の1匹を誇示します。茶色の毛むくじゃらの髪をしたミディアムサイズのブライダルであるビーナスは、彼女の鎖で緊張し、明らかに走り去りたいと思っていますが、彼女は訪問者が彼女をpetでるように座っています。「彼女がここに来たとき、彼女は物を見ることができませんでした。彼女は隅に、または人々に歯をむき出しのケージに身をかがめるでしょう」とベネットは言います。それは1年前、ベネット/マグワイアのチームが遺伝子治療で当時の1歳の両眼を治療した前でした。まだ夜盲ですが、金星は廊下に沿って散らばっている障害物を飛び越え、テニスボールをキャッチできます。「彼女の行動は一変しました」とベネットは言います。「彼女は両目でよく見ています。彼女はとても幸せな犬です。」

彼らが最初に人々で治療を試みたとき、ベネットとマグワイアは彼らの患者が犬ほど改善することを期待していませんでした。一つには、医師は最初に安全性をテストし、低用量のウイルスと遺伝子を使用していました。そして彼らの最初の患者は、すべて盲目の患者の遺伝的欠陥を検査するイタリアの眼科クリニックから来ており、26歳の双子と19歳の双子でした。その年齢までに、LCA患者の網膜組織はあまり残っていません。ほとんどは40歳までに完全に盲目です。

それでも、ベネットとマグワイアは、双子の一人である最初の患者を治療したときに何を期待すべきかを知りませんでした。彼は麻酔をかけられ、その後、マグワイアは針をより簡単に操作できるように、いくつかの小さな切開を行い、男性の目のゲル状の硝子体を塩溶液に置き換えました。顕微鏡を使用して、彼は網膜に触れるまで目の細い針に細い毛の針を通しました。彼は、RPE65遺伝子を含む150億コピーのAAVウイルスを含む150マイクロリットルの溶液（エンドウ豆の大きさ）を注入しました。このウイルスは非常に安全な配信メカニズムと考えられています。それ自体では複製できず、人間に病気を引き起こすことはありません。

それでも同じように、その夜「私はまったく眠れませんでした」と免疫反応を心配していたマグワイアは言います。彼の安Toには、何もありませんでした。

線量が低かったにもかかわらず、ベネットは、若い男の瞳孔測定データを初めて見たのは「ユーレカの瞬間」だったと言います。彼の目はより多くの光を感じることができました。実験的治療を受けてから数ヶ月後、3人の患者全員がより多くの光を見ました。前に手の動きしか見ることができなかった2人は、視力検査表の3行または4行を読むことができました。

3人の患者全員の視力はまだ改善しています、とベネットは言います。イタリアに戻った19歳の彼は、夜に歩き回るのにもう助けを必要としません。

Alisha Bacocciniが生まれたとき、母親のEve Skidmoreは、何かがおかしいとすぐに言うことができました。スリーモアは、アリーシャは窓やランプのような明るい光だけに焦点を合わせているようだと言います。彼女は娘に眼鏡だけが必要かもしれないと思ったが、眼科医は小さな女の子が盲目になり、何もできないと言った。彼女は11ヶ月で進行性眼疾患と診断され、最終的に遺伝子検査によりLCAであると特定されました。子供の頃、アリーシャは緑の芝生の上で白いボールでサッカーをするのに十分によく見えていました。「彼女は非常に速かった」とスキッドモアは言い、空中でボールを見ないことを補った。 8年生の頃、アリーシャはその限られた視力さえ失いました。

今日、彼女は明るいコンピューター画面でテキストを読むことができますが、本では読めません。彼女はマッサージセラピストとして働いています。彼女がもっとよく見えるなら、彼女の夢の仕事は法医学病理学者として働くことでしょう。彼女はパトリシア・コーンウェルの小説をテープで貪ります。スキッドモアは、娘が「空の星と虹を見るのに十分な視力を取り戻せることを望んでいます。彼女はそれを見たことがないからです。」

バコッチーニは、遺伝子治療の研究で視力が改善しない可能性があり、さらに悪化する可能性があることを理解していると言います。彼女は「盲目を直す方法を見つけるのを助ける」ために参加することを志願した。

マグワイアがバコッチーニの眼に網膜遺伝子を運ぶウイルスを注射してから3か月後、彼女の目は光に対して10倍敏感になり、周辺視力は改善しましたが、以前よりも視力表を読むことができませんでした。ベネットは、治療が彼女のためにうまく機能しないかもしれないいくつかの理由があると言います-例えば、バコッチーニの目と脳の間の神経回路はもはや適切に機能しないかもしれません。

Bacocciniは、3人のLCA患者に最初の3人のボランティアが受けたよりも大量の遺伝子治療を行った研究の第2段階の一部です。 Bacocciniのグループの他の患者の1人は9歳のベルギー人の少年で、これまでに最も劇的な改善が見られました。彼は初めて顔の詳細を見ることができ、学校で黒板を見るために特別な拡大装置を必要としなくなりました。患者が若いほど、ベネットとマグワイアは、夫婦がLCAによって引き起こされた失明を逆転する可能性が高いと信じています。最終的に彼らは赤ちゃんを治療したいと考えています。

多くの場合、生物医学研究には共同研究者の大規模なチームが含まれますが、遺伝子治療研究は極端なケースです。 ニューイングランドジャーナルオブメディシンの昨年の論文では、ウイルスを設計した分子生物学者から患者を発見したイタリアの医師まで、32人の共著者がリストされています。筆頭著者のベネットは、このグループを彼女の研究室の外の小さなオフィスから導きます。スペースにはノートとフォルダーがぎっしり詰まっており、彼女の3人の子供の画thumb写真、ジャーナルカバー、8歳で今でもよく見えるランスロットの写真が飾られています。

マグワイアは、患者に注射をすることの彼の役割はマイナーであると主張しています：「私はただトラックを積みます。」しかし、彼は結局のところ、臨床の専門家の一人です。「（遺伝性の失明）疾患には、大きな感情的なオーバーレイがあります」と彼は言います。「医師は常に彼らを不治だと見なし、患者に私たちにできることは何もないと言ってきました。これが機能しているように見えるという事実は非常に刺激的です。」

LCAトライアルの成功により、ベネットとマグワイアは多くの注目を集めました。「不快な量の注目」と彼は言います。しかし、デュオはそれを大胆に受け止めているようです。 Bennettは、LCAの研究について聞いたことがある盲目の患者またはその両親から、1日に5ダースの電話と電子メールを送ってきました。「私はそれらすべてに答えます。これらの人々はすべて、本当に盲目になるか、盲目になることに動揺しています」と彼女は言います。確かに、彼らは正しい遺伝子異常を持たないため、LCA試験に適合する可能性は低いです。しかし彼女は、彼らの病気の遺伝子治療が数年以内に表面化するかもしれないので、とにかく失明遺伝子の検査を受けるように彼らに言います。

まもなくマグワイアとベネットは、これまで焦点を当てていたものとは異なる遺伝子変異によって引き起こされたLCAを持つアビシニアンの猫で実験を始めることを期待しています。彼らはまた、シュタルガルト病、または若年性黄斑変性症の遺伝子治療の臨床試験を計画しています。これは、米国の約25, 000人に影響を及ぼし、この病気を持つように設計されたマウスで治療に成功しています。遺伝子治療は目に安全に実行できることが示されたので、企業はこの技術を使用して、必ずしも遺伝的な起源ではない疾患を治療する方法を模索しています。たとえば、血管の成長を制御する遺伝子を導入すると、加齢に伴う黄斑変性が遅くなり、1000万人以上のアメリカ人が苦しみます。

飛躍的な医学的成功にもかかわらず、ベネットとマグワイアは、10年前のビートの効いた車で仕事をしています。家で祖母のグランドピアノをガーデニングして演奏することでくつろぎ、彼は詳細な民俗芸術スタイルの農場シーンを描き、「あらゆる草の葉」をレンダリングします、とベネットは言います。（「強迫性障害が少しあります」とマグワイアは趣味について説明します。）最年少の子供は大学に通っていますが、2匹の犬、魚とカメの水族館、約15フィンチを飼っています。鳥の行動。家族は「乱雑さの閾値が高い」とマグワイアは言う。

Bennettは夜遅くまで起きてレポートを作成し、アプリケーションを許可し、さらに実験を計画しています。彼女は父親がガスレーザーで働いていたときと同じように運転されています。「あなたが何かの障壁を破ろうとしているというこの驚くべき興奮があります」と彼女は言います。

Jocelyn Kaiserは、 Science誌の生物医学研究とポリシーを扱っています。
スティーブン・ヴォスは最近、中国の環境悪化を撮影しました。どちらもワシントンDCに住んでいます