蚊媒介ウイルスであるデング熱は、毎年約5, 000万人に感染し、22, 000人を殺します。 今年のインドと台湾での発生は、何千もの感染と数十人の死をもたらしました。 デング熱の治療法はなく、完全に有効なワクチンもありません。
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オーストラリアのクイーンズランド大学とカリフォルニア大学バークレー校の2つの科学者チームは、デング熱の病原性の秘密を発見したと考えています。細菌感染。 これらの研究は今週のScience Translational Medicine誌に掲載されています。
デング熱の症状には、発熱、発疹、筋肉痛、血管の損傷などがあり、それらが血漿を漏出させます。 重症の場合、体液の損失は致命的であり、その最も深刻な形態の疾患はデング出血熱になり、悪心、嘔吐、出血、または皮膚の下の打撲を引き起こす可能性があります。
ほとんどの人は単純に回復し、ウイルスの4つの株のいずれかに対する免疫を持ちます。 しかし、出血性の病気がどのように患者を殺す損害を引き起こしていたかは明らかではありませんでした。 「ほとんどの問題は、毛細血管と循環器系から漏出することです」と、カリフォルニア大学バークレー校のチームを率いた感染症およびウイルス学の教授であるエヴァ・ハリスは言います。 「液体が補充されないと、非代償性ショックに陥ります。」
クイーンズランド大学化学生命科学部のポール・ヤング教授と彼のチームは、NS1が作動するメカニズムを発見しましたが、ハリスはタンパク質自体を分離し、それを使用してマウスにワクチンを接種することができました。
デング熱は必ずしもそのような問題ではありませんでした。 1世紀前には、熱帯地方のごく少数の場所に限定されていました。 第二次世界大戦はそれを変えました。なぜなら、それを運ぶ蚊、 ネッタイシマカは 、貨物船で世界中に運ばれたからです。 かつてデング熱が特定の動物を拡散させる必要があったのに、今では人間に依存しています。 ヤングは、人間は事実上、蚊のデング熱の媒介動物であると指摘しました。 ネッタイシマカは、まだ小さな水域、つまり子供用プール、ゴミ箱の蓋、さらには浴室の床で繁殖するのが好きです。 女性もたくさん噛みます。
科学者はすでに、重篤な症例は過剰な免疫反応が原因であると仮定していました。 デング熱は、すべてのウイルスと同様に、宿主細胞の機構を乗っ取ることにより繁殖します。 デング熱の場合、樹状細胞と呼ばれる細胞が体に感染を警告します。 感染は細胞を刺激し、炎症反応の一部である小さなタンパク質であるサイトカインを産生します。 これは通常致命的ではありません。
しかし、別のデング熱菌株による2回目の感染は、免疫システムを誤った方向に向けます。 最初の感染からの抗体は、デング熱の新しい株に付着します。 しかし、新しい株はわずかに異なるため、抗体はウイルスを完全に中和することはできません。 代わりに、通常はそれを殺すT細胞にウイルスを付着させ、さらにウイルスを拡散させて、患者のウイルス量を増やします。
このアニメーションは、デング熱などの病気がどのように伝染するかを説明しています。 クレジット：C. Schaffer / AAAS。その結果、より多くのサイトカインが産生されます。 サイトカインの機能の1つは、血管壁の透過性を高めることであり、過剰生産により血管壁が漏れやすくなります。 これが、二次感染がしばしば重篤な病気や出血を引き起こす理由です。 血液の小さな斑点が患者の皮膚に現れ、血液の大きなポケットが皮膚の下に蓄積します。
謎は、どの特定のタンパク質が関与し、どのように作用したかでした。 そこで、Youngのチームが参加しました。2000年代初頭、チームは血流中のNS1タンパク質の濃度を測定することでデング熱をテストする方法を開発していました。
「タイでの研究でわかったことは、患者が高レベルのNS1を持っている場合、患者は重篤な疾患を発症する可能性が高いことでした。それは単なるウイルス感染マーカーだと思いました」とヤングは言います。 「しかし、それ自体が直接的な効果を持っているかどうかを尋ねました。」
彼らはNS1をさらに詳しく調べることにしました。 それが、toll-like receptor 4（TLR4）と呼ばれる別の分子に結合することを発見したときです。 これにより、内皮細胞と呼ばれる血管壁の細胞にリンクすることができます。 NS1はまた、免疫細胞を刺激してサイトカインを放出させました。これは過剰に活性化した炎症反応です。 NS1は細菌毒素と非常によく似ていました。
NS1の発見は、デング熱を治療するために、既存の薬物を使用することが可能かもしれないことを意味するとヤングは言います。 たとえば、敗血症を治療するもののいくつかのバージョンが動作する可能性があります。
NS1は、自然免疫受容体TLR4を介してマウスマクロファージとヒト免疫細胞を直接活性化します。 分泌されたNS1は、炎症性サイトカインの用量依存的増加を誘発し、内皮細胞単層の完全性を破壊し、血管漏出を引き起こします。 NS1に対するアンタゴニストまたは抗体によるTLR4の遮断は、内皮の完全性を維持し、血管漏出を抑制しました。 （H.マクドナルド/科学翻訳医学） 次の質問は、それを止めることができるかどうかでした。 Harrisのチームは、デング熱感染におけるNS1の役割をより直接的に調べました。 彼らはマウスで実験を行い、デング熱に感染させた後、タンパク質自体に感染させました。 彼らはデング熱の4つの株すべてからNS1を使用しました。
研究者は、両方の場合にマウスが抗体を開発したことを発見しました。 彼らはまた、NS1自体が血管から液体を漏出させる可能性があることも発見しました。 「タンパク質が血管漏出に役割を果たしているのではないかと思った」とハリスは言う。
免疫反応を示した少量のNS1を投与されたマウスは、ウイルスから保護されているようでした。 ハリスによると、その理由は、抗体が特定のウイルス株ではなくタンパク質自体にリンクしており、4つのデング熱株すべてによって産生されるNS1が同じだからです。
ウイルスに対する保護は、デング熱の異なる株（DENV1、DENV2、DENV3、およびDENV4と呼ばれる）全体で100％ではありませんでした。 彼らの研究で、ハリスのチームは、DENV2のNS1を接種すると、その株からの保護が100％であることを発見しました。 DENV1から75％、DENV3およびDENV4から60％でした。
次に、培養中のヒト肺内皮細胞でタンパク質とウイルスをテストしました。 彼らは、TLR4タンパク質がブロックされたときにNS1が細胞に損傷を与えることができないことを確認しました。これは、NS1がヒトの血管漏出を引き起こすというより多くの証拠です。
ハリスは、TLR4がデング熱を他の細胞にリンクしているというヤングのチームの調査結果と相まって、彼らの研究が重要な洞察を提供していることに注目しています。 「TLR4をターゲットにできるなら、治療法を作る新しい方法があります」と彼女はワクチンに加えて言います。
彼女は、まだやるべきことがたくさんあると言います。 彼らはNS1が犯人であることを知っていますが、どの特定のNS1が正しい抗体を生成して細胞を損傷するのかはまだ明確ではありません。 彼女は、West Nile VirusにもNS1があり、動作が異なることを指摘しています。 「NS1には、あまり理解されていない役割がたくさんあります」と彼女は言います。
とはいえ、この新しい研究は公衆衛生当局が病気を制御するための別の武器を追加する可能性があります。 通常の方法は蚊の制御に焦点を合わせています。
デング熱に取り組んでいるのは、ヤンググループとハリスグループだけではありません。 ワクチンを開発、製造、供給する会社であるサノフィパスツールは、多くの国で登録されている新しいワクチンを持っています。 コミュニケーションのシニアディレクターであるスーザンワトキンスは次のように述べています。 サノフィワクチンは弱毒化ウイルスを使用します（実際には、デング熱の「外被」を持つ黄熱ウイルスです）。
ニューイングランドジャーナルオブメディシンの調査によると、サノフィワクチン候補は、9歳以上のボランティアの平均66％を4つのデング熱株すべてから保護し、そのうち93％が重症型から保護されました。 ただし、サノフィワクチンは、4つの株すべてに対して同じレベルの保護を提供しません。あるタイプに対しては42パーセントしか効果がなく、別のタイプに対しては77パーセントの効果がありました。
NS1をワクチンのベースとして使用するもう1つの利点は、ウイルスをまったく使用しないことです。 「病気を引き起こすタンパク質の断片をノックアウトし、保護するものを残すことができれば、FDAはより幸せになるでしょう」とハリスは言います。
