普遍的な血を求めて、あなたの腸で行く| 科学| スミソニアン - 記事、科学

世界中で毎年1億1250万を超える献血が集められていますが、これらの寄付のほとんどは、最も必要としている患者の一部にとっては使えません。

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輸血では、ドナーの血液型とレシピエントの血液型を一致させる必要があります。そうしないと、レシピエントの免疫系が外来血液を攻撃し、重病を引き起こす可能性があります。今日、第256回全米化学学会の全国会議と博覧会の科学者は、このシステムをハッキングするための有望な新しいステップを報告しています。

血液には主に4つのタイプがあります。AB、A、B、およびO血液は、抗原と呼ばれる赤血球が表面に運ぶ糖によって区別されます。

ABは、A抗原とB抗原の両方を保有するグループの利己的な買いだめです。すべてのキラキラ光るので、AB血液はAB血液型を持つ他の人にしか輸血できませんが、AB血液を持つ人は普遍的なレシピエントです。 AとBの血液型は、それぞれ2つの抗原のうちの1つだけを運び、これらの血液型を持つ人は、他の糖を含まない血液しか受け取ることができません。

一方、血は、同胞を飾る糖を欠く裸の教者です。その比較的不毛の状態により、ほとんどすべての免疫環境で友好的な存在となり、O型血液（房の普遍的なドナー）は常に需要があります。

普遍的な血液に対する不均衡なニーズを満たすために、銀行と寄付センターはこれらの望ましいドナーを常に探しています。しかし、人口の約40％がタイプOであっても、貯蔵された血液の保存期間が比較的短いためなど、在庫は常に不足しているようです。近年、科学者は研究室でO型を生成する実験を始めました。赤血球をゼロから合成するか、AB、A、Bの血液から不快な糖を切り取るかのいずれかです。

昨年、Jan Frayne率いる研究者グループは前者の戦略を大きく前進させ、一連の赤血球前駆体に癌性遺伝子を感染させ、それらを無限に補充させました 。しかし、この技術は診療所には程遠いです。合成細胞は安全性について十分に吟味されていないため、これらの類似物を1つの血液バッグに入れるコストは天文学的なままです。

一方、血液型の変換は何十年もの間進行中の作業でした。この戦略は、使いにくい寄付を無駄にすることを防ぎながら、より普遍的な血液を作り出すことができるため、特に魅力的です。

1982年、研究者グループは、人工的に血液型を変換する最初の有望なステップを踏み出しました。焙煎していない生コーヒー豆から分離した酵素を使用して、赤血球からB抗原を切り取り、ヒト患者に輸血できるO型血液を効果的に作り出しました。しかし、コーヒー酵素には欠点がありました。 1つは、細心の注意が必要であり、動作するために非常に特定の条件セットが必要でした。つまり、使用する前にリンガーに血液を通す必要がありました。実験のセットアップがまさにそうだったときでさえ、酵素は緩慢で非効率的であり、研究者は効果を見るためにゴブを使用しなければなりませんでした。

それでも、コーヒー酵素の発見は、血液変換が可能であることを世界中に知らせました。そして、さらに重要なことに、必要なツールが自然界にすでに存在していた可能性があります。

2000年代初頭までに、細菌界の酵素の膨大な多様性に対する認識が現れ始め、研究者は砂糖のスライスの必要性のために微生物に目を向け始めました。 2007年、研究者たちは、血液細胞からA糖とB糖の両方をハッキングできる2つの細菌酵素の発見を報告しました。 B抗原を血液から切り離した酵素は、35年前のコーヒー酵素よりも1000倍効率的でした。しかし、A抗原を標的とした酵素はやや落ち着いた結果をもたらし、実用的であるには高すぎる量の酵素が必要でした。

以来、研究者のいくつかのチームは、微生物の力を利用して血液を「甘くしない」ことを試みてきました。しかし、数年前、ブリティッシュコロンビア大学の生化学者であるピーターラーフェルドとスティーブンウィザーズは、未開発の資源である腸内微生物叢、つまり人間の腸内に住む勤勉な微生物のコミュニティに目を向けることにしました。

スタンフォード大学で腸内微生物叢を研究しているが、この研究には参加しなかったキャサリンNg氏によると、「腸内微生物は糖を分解する専門家です」と判明しています。砂糖入りのタンパク質が腸の壁に沿って並んでいます。これらの精巧な糖の一部は、血液細胞に見られる同じAおよびB抗原に似ています。さらに、多くの腸内微生物は、これらの糖を腸の内層から引き抜くことによって収穫します。

「これを発見したとき、私は興奮していました。つまり、微生物を使って新しい[ツール]を見つけることができたのです」とラーフェルドは言います。「それらはすべて私たちの内臓に既にあり、アクセスされるのを待っています。非常に多くの可能性があります。」

これまでのところ、新しい血液変換機のハントのほとんどは、既知の細菌酵素を1つずつ手間をかけてテストすることを含んでいます。腸内微生物叢の多くのメンバーは現在、実験室環境で成長できますが、すべてではありません。腸内の細菌酵素の可能性を最大限に引き出すために、ラーフェルドとウィザーズはメタゲノミクスと呼ばれる技術を選択しました。

メタゲノミクスを使用すると、科学者は糞便サンプルのような微生物のコミュニティをプールし、単にDNAをまとめて研究できます。バクテリアが人体の外側でうまく生き残らなくても、そのDNAははるかに丈夫で、研究者は各微生物がどの酵素をかき混ぜることができるのかを理解することができます。「[メタゲノム]ある時点ですべてのDNA（人間の腸内の）のスナップショットを取得する方法です」とラーフェルドは説明します。

バクテリアゲノムを人間の糞から分離した後、ラーフェルドと彼の同僚はDNAを小さな塊に分割し、それらを大腸菌に入れました。これは、酵素をコードする遺伝子などの外来遺伝子を発現するために簡単に操作できる細菌の一般的な株です。研究者は、AおよびB抗原を模倣する単純な糖プロキシに対して、約20, 000の異なる遺伝物質の断片をテストしました。この最初のスクリーニングに合格した候補者は、ヒトの血液によりよく似たより複雑な類似体にさらされました。

最終的に、チームには、A抗原に対して活性な11種類の酵素と、B抗原に対して1種類の酵素が残されました。1つは、2007年に発見されたものよりもA抗原に対して30倍有効な非常に有望な酵素です。メンテナンスの手間がかからず、さまざまな温度と塩濃度で実行できました。つまり、添加物を犠牲にすることなく血液細胞を変換できました。

研究者が次に実際のA型ヒト血液に対して強力な新しい酵素をテストしたとき、結果は同じでした。問題の糖分を血液から完全に拭き取るのにわずかな量のタンパク質が必要でした。さらに、研究者らは、A型血液に対して活性な新しい酵素と、B抗原を除去する以前に発見された酵素とを組み合わせることができることを発見して興奮しました。何十年もの作業を統合することで、チームは現在、AB、A、Bの血液を広く受け入れられているOに効率的に変換するツールを手に入れました。

「それは美しく機能しました」と、ブリティッシュコロンビア大学血液研究センターの化学教授であり、研究についてラーフェルドおよびウィザーズと協力しているジェイ・キザケダスは言います。

研究者たちは現在、酵素をより大規模にテストしています。将来的に、ウィザーズは遺伝子ツールを使用して、新たに見つかった酵素をいじり、そのトリミング力をさらに高めることを計画しています。最終的に、チームは、このような血液変換技術が病院の主力になることを望んでいます。病院では、O型血液の必要性が常に切迫しています。

そのような有望な結果が得られたとしても、これまでに発見された血液変換酵素は氷山の一角にすぎない可能性がある、と研究に参加しなかったイェール大学の免疫学者ズリ・サリバンは言う。異なる個人の腸内微生物叢に見られる膨大な多様性を考えると、より多くのドナーや他の細菌群集をスクリーニングすると、さらに刺激的な結果が得られる可能性があります。

「ここの前提は本当に強力です」とサリバンは言います。「腸内マイクロバイオームによってエンコードされた[遺伝子]には未開発の遺伝資源があります。」

もちろん、安全性は今後も最大の関心事です。天然の酵素でさえ、人間の細胞を改変するのは難しい仕事です。ラーフェルドとウィザーズは、これまでのところ、治療後に酵素を洗い流すことはかなり些細なことでしたが、研究者は血液が病気の患者に輸血される前に酵素の痕跡がすべて除去されることを確認する必要があります。

それは、糖抗原が体中の無数の細胞に現れるためであるとマサチューセッツ工科大学の微生物学者ジェミラ・キャプラン・ケスターは説明します。この研究の酵素は血球上のA抗原を標的とするのにかなり正確であるように見えますが、少量が割れ目をすり抜けた場合、多少のダメージを与える可能性が常にあります。さらに、レシピエントの免疫系もこれらの細菌酵素に反応し、それらを感染性攻撃のシグナルとして解釈する可能性があります。しかし、キジャクケダスは、私たちの体はすでに腸内でこれらの酵素にさらされていると思われるため、このようなシナリオはおそらくありそうにないと考えています。

「これらすべてを考慮しても、予想できないほど多くの問題があります。実際の[実際の体内の血液]をテストすると、問題が発生します」とケスターは言います。「人体はしばしば[実験]が機能しないようにする方法を見つけます。」

さらに、血液型判定の科学は、AおよびB抗原だけにとどまりません。 Rh抗原を考慮すると、もう1つの一般的なミスマッチが発生します。 Rhの存在または不在は、誰かの血液型をそれぞれ「陽性」または「陰性」にするものであり、陰性血液のみが陽性および陰性の両方のレシピエントに流入できます。

これは、ラーフェルドとウィザーズのシステムの力にもかかわらず、毎回真に普遍的な血液を生成できないことを意味します。また、Rh抗原は実際には糖ではなくタンパク質であるため、最も広く受け入れられている普遍的な血液型であるOネガティブを作成するためには、まったく異なる酵素のセットを調査する必要があります。

それでも、チームのテクニックは、クリニックだけでなく、計り知れない可能性を秘めています。 Ngによれば、これらの細菌酵素のより良い理解は、人間と私たちの体内に住んでいる微生物との間の複雑な関係に光を当てることができます。実際、科学者たちは血球上のこれらの抗原の存在の背後にある目的を完全には理解していません-私たちの腸の内層についてははるかに少ないです。しかし、細菌は何千年もの間この知識を知っていて、それらを利用するために進化してきました、とNg氏は言います。これらの微生物についてさらに学ぶと、人間がまだ考えていない疑問に答えることができます。

それまでの間、Withersはあらゆる方向の進歩を喜んで見ています。「物事がうまくいくと、それは常に驚くべきことです」と彼は笑いながら振り返ります。「それは、あなたがあなたが真の飛躍を遂げたという希望をあなたに与えます。」