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フェラーリが交差点で突然停止したとき、私は座席を握りしめ、光が変わるまでイライラしました。離陸すると、オハイオ州コロンバス郊外の静かな通りにfor音が奇妙に贅沢に感じられます。

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ドライバーは、大きな声、乱れた巻き毛、表情豊かな暗い目を持つ64歳のイタリア人科学者、カルロクローチェです。彼はオハイオ州立大学のヒトがん遺伝学プログラムの責任者であり、彼の銀のスカリエッティフェラーリは科学へのアプローチの適切なシンボルです。壮大で、力強く、最近は特に暑いです。

機械エンジニアの父親と主婦の母親の唯一の子供としてローマで育ったクローチェは、ローマ大学の医学部に行き、1970年に癌を研究するために米国に来ました。「科学で働く場所だと思った」と彼は言う。クローチェは、癌（通常は抑制されている細胞の暴走増殖）が遺伝的変化によって引き起こされることを確立した最初の科学者の一人でした。彼は、肺癌および食道癌、ならびにさまざまな種類のリンパ腫および白血病に関連する特定の遺伝子変化を特定しました。

同僚は、クローチェには驚くべき科学的本能があると言います。「彼の前に5つのものを広げると、彼はほとんど間違いなく仕事をするものを選ぶことができます」と、サンディエゴのLudwig Institute for Cancer ResearchのディレクターであるWebster Caveneeは言います。「彼は何か面白い匂いを嗅ぐことができ、ほとんど間違いはありません。」

数年前、クローチェは癌研究で最も驚くべき、最も有望な発見の1つを発見し始めました。この発見により、彼と彼の協力者は、病気を診断するための改善された技術を約束し、より効果的な新しい治療法を約束する、今成長している分野の最先端に置かれました。確かに、クローチェの最新の研究は、遺伝子と生命がそれ自体をどのように調節するかを見るまったく新しい方法の一部です。それは、彼と彼の同僚が行き止まりに最高速度でレースした後にのみ、彼の洞察が得られたという事実をさらに顕著にします。

20世紀の科学の栄光の1つは、遺伝物質DNAの構造の1953年の発見でした。それは二重らせんにねじれた長いはしごのようなポリマーです。各ラングは塩基と呼ばれる化学化合物のチェーンであり、その正確なシーケンスは、単語の文字のように遺伝子の指示をエンコードします。何十年にもわたって、多くの実験室での証拠により、科学者たちは遺伝子について2つの基本的な仮定を立てました。

第一に、遺伝子は比較的大きく、通常数万の化学塩基が連続して構成されています。

第二に、特定の遺伝子の主な仕事は、対応するタンパク質を作るように細胞に指示することです。タンパク質は、その製造方法に応じて特定の機能を実行する大きく複雑な分子です。筋肉繊維の一部、食物を消化する酵素、または生理学を制御するホルモンなどの多くのものがあります。

確かに、1990年代初頭に、慢性リンパ性白血病、またはCLLに関与する遺伝子を同定するために着手したとき、クロースはこれらの仮定を保持しました。血液がんは骨髄とリンパ節をがん細胞で満たし、免疫系の健康な細胞を押し出し、体が感染症と戦うことができなくなります。クローチェは、CLL患者のがん細胞を分析し、多くの人が同じDNAの長いセグメントを失っていることを発見しました。彼は、そのセグメントのどこかで、白血球が癌になるのを防ぐために重要な遺伝子だと推論した。

ほぼ7年間、クロースと彼の同僚は、DNAの長い疑わしい鎖のさまざまな部分に焦点を合わせ続け、その塩基配列を苦労して塩基ごとに決定しました。彼らはまた、遺伝子がCLLを引き起こす可能性があるかどうかをテストする多くの実験を行いました。

彼らは三振しました。「そのDNAに存在するすべての血まみれの遺伝子を特徴づけましたが、そのどれも遺伝子ではありませんでした」とクロースは思い出します。「とてもイライラしました。」彼の学生と共同研究者もそうでした。「ああ、私は少数の人々の命を焼きました」とクロースは付け加えます。ある研究者は科学を完全に辞め、経営学の学位を取得しました。

2001年、クローチェはルーマニアの消化器専門医ジョージ・カリンを雇い、誰もが嫌いになったプロジェクトを引き受けました。「彼は研究室で何も悪くなかった」とカリンは冗談を言う。

「見て」とクロースはカリンに言った、「遺伝子はそこになければならない」。

同じ頃、遺伝学の新しい理解が広まり始めました。奇妙なことに、それは卵を産むことができなかった突然変異体のワームによって促進されました。動物は恐ろしい運命に出会いました：何百もの卵が体の内部でhatch化し、破裂しました。当時ハーバード大学（現在はマサチューセッツ大学医学部）の発達生物学者であるビクターアンブロスは、ワームの遺伝的欠陥の原因となる突然変異を研究していました。線虫、 Caenorhabditis elegansは、一般的なバクテリアを食べやすく成長しやすいので、遺伝学者が研究するのが大好きな微視的な生き物であり、透明なので、900個ほどの細胞すべてが発達するにつれて観察できます。奇妙なことに、Ambrosが変異遺伝子を検索したため、通常は遺伝子を含めるには小さすぎるように見えたセクションが小さくなりました。「このDNA片がタンパク質をコードできることが次第に明確になりました」と彼は言います。「それはかなり驚くべきことでした。」

チャールズ川を渡って、マサチューセッツ総合病院で、Gary Ruvkunという名前の分子生物学者が別のC. elegans変異体を研究していました。 AmbrosとRuvkunは、どちらもAmbrosが探している遺伝子が、Ruvkunのワームで異常になった遺伝子を何らかの形で制御していると疑っていました。彼らは予言をして、2つの遺伝子を比較して、互いに似ているかどうかを確認することにしました。

「私たちはお互いにシーケンスを電子メールで送信し、何かを見たら後で電話することに同意しました」とAmbrosは回想します。「私たちの1人がもう1人を呼んで、「ゲイリー、あなたはそれを見ますか？」と言いました。そして彼は「はい、わかりました！」と言いました。」 Ruvkunの通常サイズの遺伝子のセクションへ。

アンブロスの遺伝子は本当に小さく、長さはわずか70塩基で、他の遺伝子のような10, 000塩基ではありませんでした。奇妙なことに、他の遺伝子がするように、遺伝子はタンパク質を作りませんでした。代わりに、今ではマイクロRNAと呼ばれる別の種類の遺伝物質を作成しました。従来の遺伝子は、DNAと化学的に類似した分子であるRNAも作成しますが、そのRNAは短命であり、タンパク質の構築における単なるメッセンジャーまたは媒介物として機能します。しかし、このマイクロRNAは遺伝子の最終産物であり、単なるメッセンジャーではありませんでした。

MicroRNA、Ambros、およびRuvkunは、興味をそそるメカニズムによって機能していることに気付きました。 microRNA遺伝子は従来の遺伝子の一部と一致していたため、microRNAは従来の遺伝子によって生成されたRNAに付着していました。そうすることで、他の遺伝子がタンパク質を生産するのをブロックしました。

それは魅力的な発見でしたが、2人の科学者は、7年後の2000年にRuvkunの研究室であるBrenda Reinhartの研究者がワームで2番目のmicroRNA遺伝子を発見するまで、それは奇妙だと考えました。「それは、私が思ったよりも小さなRNAが一般的になるだろうと言っていました」と、発達生物学者のフランク・スラックは言います。

Ruvkun研究所は、他の動物のmicroRNA遺伝子を探し始めました。それが起こったとき、それは遺伝子異常を検索する絶好の機会でした。 2001年に、科学者はヒトゲノムとして知られるヒトDNAの全配列のドラフトを完成させ、マウス、カラシナ、ショウジョウバエ、マラリア原虫のゲノムを含む他のゲノムを迅速に配列決定しました。いくつかのゲノムはインターネットデータベースで利用可能になり、Ruvkunはショウジョウバエと人間のC. elegansワームから同じmicroRNA遺伝子を発見しました。その後、彼は軟体動物、ゼブラフィッシュ、その他の種でこの遺伝子を発見しました。一方、Ambrosのグループなどは、さらに多くのmicroRNA遺伝子を見つけていました。

結果は興味をそそるものでした-結局のところ、新しいクラスの遺伝子が発見されるのは毎日ではありません-しかし、これらのミニチュア遺伝子が人々の生活でどのような役割を果たしているのかは明らかではありませんでした。

その時、カルロ・クローチェとジョージ・カリンは、失われた白血病遺伝子の神秘的なケースを再検討することに決めました。現在、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの分子生物学者であるCalinは、既知のmicroRNA遺伝子配列をコンピューターに入力し、多くのCLL患者のがん細胞にない一連のDNAと比較しました。「彼らはまさにそこにいた」と彼は回想する：2つのmicroRNA遺伝子がCLL抑制遺伝子が存在すると推定された場所に正座した。

CalinはすぐにCroceを研究室に呼びました。「Dr。Croce、これらは遺伝子です！」

クローチェはカリンを見てまばたきしました。「S ---！」とカリンは彼が言ったことを思い出します。「これらは遺伝子です！」

CalinとCroceは、白血病患者の血液サンプルをテストしたところ、68％が2つのmicroRNAをほとんどまたはまったく含まず、一方、がんのない人の血液細胞には多くの分子が含まれていました。 CalinとCroceは確信しました。これらの2つの小さな遺伝子は、癌を抑制するマイクロRnaを作りました。

「びっくりしました」とクロースは言います。「がんの遺伝子はすべてタンパク質をコードする遺伝子であるという教義がありました」とクロースは言います。 MicroRNAは「これまで説明できなかった多くのことを説明してくれました。それが問題の見方を変えました。」

CalinとCroceは、2002年に発見を発表しました。これは、誰もがヒトの疾患にmicroRNAを関与させた最初の例です。

それ以来、「私たちが見ているすべての癌は、マイクロRNAの変化を見つけます」とクロースは言います。「おそらくすべての人間の腫瘍では、マイクロRNAに変化があります。」

クローチェは、コロンバスのアッパーアーリントン郊外の荘厳な邸宅に住んでいます。到着すると、大量の郵便物がキッチンテーブルに散らばっています。クロースは数週間家を離れ、メリーランド州ベセスダの国立衛生研究所、ワシントンDCの国立科学アカデミー、サンディエゴの癌会議、ボルチモアのジョンズホプキンス大学、3回の会議に出席し、講演を行っています。イタリアで。家は空っぽで、使われていないように感じます。

「本質的に、それはただ眠るためだけのものです」と、クローチェの息子、ロベルト（29）は父親の家について後で言います。「彼はほとんどの場合、彼の所有物をそこに駐車します。彼が町にいるなら、彼は仕事中です、または彼は私と一緒にたむろします。」ロベルトはオハイオ州立大学で経済学の博士号取得に向けて取り組んでいます。（未婚のカルロには、ブエノスアイレスに住んでいる12歳の娘もいます。）

家の中では、科学ではなく芸術が中心になります。クローチェは16世紀から18世紀のイタリアの巨匠による400以上の絵画を所有しています。彼は、最大の絵画のいくつかを展示するために、海底の5, 000平方フィート（21フィートの天井とすべて）の翼を構築しました。

クローチェは、12歳のときに最初の絵を100ドルで購入したと言います。彼は、アーティストが誰であるかについて疑いを持っているが、確かに知らないとき、絵を買うのが好きです。「私は誰かに尋ねることはない」と彼は言う。「私はそれを買うだけで、それから私は間違っているかもしれないし、正しいかもしれない。」彼はナポリのギャラリーから11, 500ドルで絵画を1つ購入しました。彼はそれがバルトロメオ・スケドニというバロック画家によるものかもしれないと思った。「私はそれが復元された後に写真を作り、それをSchedoniの専門家に送りました。彼は「そうそう、Schedoniです」と言いました。」Croceは、絵はおそらく彼が支払った額の100倍の価値があります。

「彼のアートコレクションには、彼の科学と同じ実験的傾向があります」と、ラホーヤのスクリップス研究所の癌研究者であり、クローチェの友人であるピーターフォクトは言います。

長年にわたり、クローチェはいくつかの発見の特許を取得し、3社を共同設立しました。オハイオ州立大学の彼の研究室は、10階建てのビルの上の2階にあります。約50人のスタッフを擁するこの研究所の予算は年間約500万ドルで、これは小規模なバイオテクノロジー企業と同程度です。彼の資金は連邦および私的助成金から来ています。

「彼は膨大なリソースを持っているので、彼は完全に成功していると言う人がたくさんいます。実際、それは逆であると思います。成功しているので、彼は膨大なリソースを持っていると思います」とキャベニーは言います。

クロースはマイクロRNAと癌の関係を疑ったとたんに、質問を始めました。癌細胞は正常細胞とは異なる量のマイクロRNAを持っているのでしょうか？特定の種類の癌では、一部のマイクロRNAは他のマイクロRNAよりも一般的ですか？「彼は本当にその飛躍を遂げた最初の人物でした」と、クロースのマイクロRNAへの初期の賭けについてスラックは言います。「カルロスのビジョンとお金を持っている人がこの分野を本当に前進させたのです。」

2003年、Croceは、Motorolaのマイクロチップ開発者であるChang-Gong Liuを採用して、細胞または組織のサンプル中のmicroRNAの存在をテストできるツールを設計しました。マイクロアレイと呼ばれるツールを使用して、クローチェの研究室は、特定の種類の癌に固有であると思われるマイクロRNAを発見しました。がんが体内の未知の発生源から転移または拡がっている患者の3〜5％にとって、この発見の意味は大きい。がんの発生場所を知ることは最適な治療の鍵であるため、さまざまな組織で発生する腫瘍はさまざまなアプローチに反応するため、マイクロRNAはそのような患者に最適な治療法を腫瘍医が処方するのに役立ちます。

また、マイクロRNAはがんの重症度を推定できる可能性があります。 Croceと彼の共同研究者は、Let-7とmir-155と呼ばれる2つのmicroRNAのレベルが肺癌患者の生存を予測することを発見しました。 Croceのグループは、患者のCLLが攻撃的になるか、軽度にとどまるかを予測するマイクロRNAも発見しました。将来、患者のマイクロRNAプロファイルは、攻撃的で危険な治療を受けるべきか、より穏やかで安全な治療を受けるべきかを示すかもしれません。

今日、研究者は、乳がん、肺がん、膵臓がん、大腸がんなど、がんに関連する約40のmicroRNA遺伝子を特定しています。タンパク質を生成する従来の遺伝子と同様に、マイクロRNA遺伝子は癌プロモーターになる可能性があり、マイクロRNAが過剰に生成されると病気を引き起こします。または、癌抑制因子になる可能性があります。それらが損傷または失われた場合、癌が発生します。さらに、科学者たちはマイクロRNAが従来の癌遺伝子とどのように相互作用するかを理解し始め、病気が引き継ぐにつれて細胞内で起こると思われる接続の複雑なスイッチボードを明らかにしました。

Croceの最大の希望は、いつかmicroRNAを治療薬として使用できるようになることです。「私は確信している、絶対に確信している」と彼は言う、「マイクロRNAは薬になるだろう」。最近のいくつかの実験で、彼と同僚は、白血病または肺癌のマウスにマイクロRNAを注入しました。彼によると、注射は癌の成長を止めたという。

「現在、エビデンスは非常に強力です」と、マイクロRNAは癌において基本的な役割を果たしている、とスラックは言います。「そして、ますます強くなっています。」

重要なプレーヤーとしてマイクロRNAが出現しているのはがんだけではありません。現在の研究では、これらのミニチュア遺伝子が免疫系機能、心臓病、統合失調症、アルツハイマー病、トゥレット症候群に関与していることが示唆されています。それを超えて、遺伝的根拠があるように見えるが、従来の遺伝子が同定されていない病気の長いリストがあります。ニューヨークのCold Spring Harbor Laboratoryのゲノム研究者であるThomas Gingerasは、これらの疾患のいくつかは最終的にmicroRNAに関連すると考えています。「間違いなくそうなると思う」と彼は言う。

おそらく、それは小さな分子が体の他の部分に非常に大きな影響を及ぼしているからでしょう。科学者によると、人間には約1, 000個のmicroRNA遺伝子があり、25, 000個のタンパク質コード遺伝子の少なくとも4分の1の活性を制御しているようです。「私たちはその数に驚いており、それが最小限であると信じています」と、ノーベル賞を受賞したMITのフィリップ・シャープは言います。

そのため、一部の科学者は恥ずかしさを表明し、microRNA遺伝子をより早く見つけることができなかったことを後悔しているのは不思議ではありません。遺伝子に関する基本的な仮定に挑戦しなかったからです。

「それは技術的な問題ではありませんでした」と、ジョンズ・ホプキンスのマイクロRNA研究者であるジョシュア・メンデルは言います。「マイクロRNAの研究に必要な技術は、過去数十年に使用された技術と変わりません」と彼は言います。「それは知的障壁のようなものでした。」

クローチェでさえ、彼の成功すべてのために、彼が以前にmicroRNAを認識しなかったことを後悔している。 1980年代後半、彼のチームは、タンパク質をコードしないDNAのストレッチで癌遺伝子を追求していました。「だから私たちはプロジェクトを破壊しました」とクロースは言います。今、彼は遺伝子がマイクロRNAであることを知っています。「バイアス」は、「悪い、悪いことだ」と彼は言う。

SylviaPagánWestphalは、ボストンに住む作家で、遺伝学、生物学、医学を専門としています。

科学者が人間のDNAについて信じていることに関して「私たちは教義を変えようとしている」と研究者のジョージ・カリン（テキサス大学ラボ）が言います。しかし、クローチェとの彼の画期的な仕事はひどく始まった。「悪いことは何もなかった」と彼は冗談を言った。（ロバート・シール）

従来の知識では、DNAの巨大なストレッチのみが遺伝子として機能できると考えられていました。見落とされた遺伝的実体の発見は、その見方を覆します。クローチェは「st然とした」。（グレッグ・ラフィング/ Redux）

分子生物学者ゲイリー・ルーブクン。（ジャレッドリーズ）

発達生物学者のビクター・アンブロス。（ジャレッドリーズ）

Gary RuvkunとVictor Ambrosは、顕微鏡のワームの変異体を研究しているときに、信じられないほど小さい遺伝子を特定しました。「新しいものを見つけたことに興奮しました」とアンブロスは言います。（Photo Researchers、Inc.）

クローチェ（オハイオ州の自宅）は、誰が描いたのかを知る前からキャンバスを購入するのが好きです。「彼のアートコレクションは、彼の科学と同じ実験的傾向を持っています」と同僚は言います。（グレッグ・ラフィング/ Redux）

作業中のMicroRNA ：典型的な遺伝子はDNAの長いストレッチであり、二重らせんのラングとして化学的塩基があります。遺伝子は、指定されたタンパク質の構築を指示するメッセンジャーRNSをコードします。 microRNA遺伝子は、メッセンジャーRNAの一部に付着する可能性のある大きなRNAをコードし、タンパク質のアセンブリーをオフにします。（5Wインフォグラフィック）