アルコール、タバコ、オピオイド、コカインなどの違法薬物など、あらゆる薬物への中毒は、有害でしばしば致命的な結果を認識していても、強迫的な薬物探索行動を引き起こす慢性疾患です。 。
長期使用は、判断、ストレス、意思決定、行動に関連する脳領域の構造を変化させ、薬物への渇望を無視することがますます困難になります。
私はシカゴ大学のMing Xuの研究室のポスドク研究員であり、効果的な治療法を見つけることを目標に、嗜癖を研究しています。 Nature Biomedical Engineeringの論文では、マウスのコカイン探索をブロックし、そうでなければ致命的な高用量から実際に保護する新しいアプローチを開発およびテストしました。
遺伝子治療は中毒をどのように止めることができますか？
ヒトの肝臓と血液に存在するのは、ブチリルコリンエステラーゼと呼ばれる天然の酵素で、これをBChEと略しています。 この酵素の仕事の1つは、コカインを不活性で無害な成分に分解または代謝することです。 実際、コカインの代謝を大幅に加速するように遺伝子操作された変異型ヒトBChE（hBChE）もあります。 このスーパーミュータント酵素は、コカイン中毒の治療薬になると期待されています。 しかし、注射により中毒者に活性酵素を送達し、生きている動物でこの酵素を機能させ続けることは困難です。
そのため、動物に酵素を与える代わりに、BChE酵素の遺伝子を運ぶ皮膚幹細胞を操作することにしました。 このようにして、皮膚細胞は酵素自体を製造し、動物に供給することができます。
私たちの研究では、最初に遺伝子編集技術CRISPRを使用してマウス皮膚幹細胞を編集し、hBChE遺伝子を組み込みました。 これらの人工皮膚細胞は、一貫して高レベルのhBChEタンパク質を産生し、その後分泌しました。 次に、これらの人工幹細胞を実験室で成長させ、成長に数日かかった皮膚のような組織の平らな層を作成しました。
実験室で育てられた皮膚が完成したら、それを宿主動物に移植し、そこで細胞はかなりの量のhBChEを10週間以上血液中に放出しました。
遺伝子操作された皮膚移植片がhBChEを宿主マウスの血流に放出することで、マウスがコカインを消費すると、酵素が脳内で中毒性の快感反応を引き起こす前に薬物を急速に切断するという仮説を立てました。
コカインに対する「免疫化」
コカインは、脳内のドーパミン濃度を上昇させることにより作用し、その結果、報酬と多幸感をもたらし、薬物のさらなる欲求を引き起こします。
人工皮膚移植を受けた動物は、対照動物よりも速く注入量のコカインを除去することができました。 彼らの脳のドーパミン濃度も低かった。
さらに、hBChE産生細胞の皮膚移植片は、動物にコカインの高い、潜在的に致死的な用量を注射した場合、致死的な過剰摂取の割合を50パーセントからゼロに効果的に減少させることができます。 動物に致死量を与えた場合、すべての対照動物は死亡したが、人工皮膚を受けた動物は死ななかった。 それはあたかも皮膚移植によって生成された酵素がコカインの過剰摂取に対してマウスを免疫したかのようでした。
次に、hBChE産生細胞がコカイン探索の発生を防ぐことができるかどうかを評価しました。 コカインが豊富な環境でより多くの時間を過ごすことにより、コカインに対する好みを明らかにするために訓練されたマウスを使用しました。 同じ投与量とトレーニング手順で、正常動物はコカインへの嗜好性を獲得しましたが、皮膚移植片を持つホスト動物はそのような嗜好性を示さず、hBChE細胞の皮膚移植片はコカイン誘発報酬効果を効率的にブロックします。 同様に、皮膚由来のhBChEは、25日間の離脱後のコカイン探索の再発を効率的かつ特異的に妨害します。
この遺伝子治療アプローチがヒトで機能するかどうかをテストするために、hBChE産生を可能にするためにCRISPRによって遺伝子編集されたプライマリ皮膚幹細胞からヒトの皮膚様組織を成長させました。
人工ヒト表皮細胞が実験室およびマウスで培養された細胞で大量のhBChEを産生することを確認することが奨励されました。 これは、皮膚遺伝子治療の概念が、将来のヒトのコカイン乱用と過剰摂取の治療に有効である可能性を示唆しています。
このアプローチを人間に適応させることは、依存症をブロックする有望な方法になる可能性があります。 しかし、最初に、副作用がほとんどなく、うまく機能するという十分な証拠が必要です。 同様に、アルコールとニコチンを分解する酵素で皮膚細胞を操作することは、これらの2つの薬物の中毒と乱用を抑制するための効果的な戦略である可能性があります。
この記事はもともとThe Conversationで公開されました。
Qingyao Kong、シカゴ大学麻酔科およびクリティカルケア科のポスドク研究員
