アメリカの長年にわたるオピオイド革命がついに登場| 科学| スミソニアン - 記事、イノベーション、健康と医学、科学、心と体

腱膜瘤は、あなたが知っている不幸を持っているかもしれませんが、あなたの親指の付け根に形成される骨の成長です。その隆起が足の残りの部分を刺激し始めたら、行かなければなりません。

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ここでは、勝つことが正しい反応です。痛みの尺度では、腱膜瘤切除術は、四肢をのこぎりで切ることに匹敵しません。また、特に医学的に危険でもありません。しかし、それは「余分な骨を剃り、足の親指を半分に切って一緒に戻す」ことを含むため、製薬会社のトレベナ社の最高医療責任者であるデビッド・ソーゲルは言います、「それは実際に非常に痛みを伴う手術です。」品質は、トレベナの最新かつ最も有望なオピオイド化合物であるオリセリジンなど、最先端の新しい鎮痛剤をテストする完璧な手術となります。

200年以上にわたり、医師は患者の痛みをモルヒネで鎮めてきました。モルヒネはアヘン用ケシから分離され、ギリシャの夢の神モルフェウスにちなんで名付けられました。そして、モルヒネは一般に、効果的な鎮痛剤としての評判に応えてきました。しかし、モルヒネは中枢神経系に作用するため、吐き気から生命にかかわる呼吸抑制、嗜癖まで、悪名高い副作用も数多くあります。そのため、2014年、Soergelと彼のチームは、より安全で効果的な鎮痛剤を探していました。希望は、オリセリジンがモルヒネと同等かそれ以上の痛みを和らげ、同時にこれらの厄介な副作用を軽減できることでした。

トライアルでは、330の腱膜切除患者が手術後にオリセリジン、モルヒネ、またはプラセボのいずれかを投与されました。プラセボのみを与えられた貧しい人々の数時間とは対照的に、どちらかの薬を受け取った人々は数分以内に痛みの緩和を報告しました。しかし、モルヒネ4 mgを投与された患者は、軽減に約30分かかったと報告しましたが、オリセリジン4 mgを投与された患者は、平均でわずか2分と報告しました。オピオイドの基礎となる神経科学に関する研究者の新しい理解を活用するように設計されたオリセリジンは、最終的にモルヒネの約3倍強力な鎮痛剤であることが証明されました。さらに良いことには、査読済みの研究では、危険な副作用を引き起こす可能性がはるかに低いことが示されました。

結果は「オピオイド薬物療法の大幅な進歩になりうる」とSoergelと彼の同僚は同年6月にジャーナルPAINで報告した。彼らは、2016年10月に米国麻酔学会の年次総会で発表された別の研究の要約における薬剤の可能性を拡大しました。「この新しい作用機序は、安全性と忍容性を改善した迅速で効果的な鎮痛につながる可能性があります」とチームは書きました。

今日、オリセリジンは、人間でテストされるその種の唯一のオピオイド化合物です。現在、第III相臨床試験中で、2017年初頭に結果が出る予定です。すべてがうまくいけば、トレベナの共同創業者ジョナサンバイオリンによると、今後数年以内に市場に投入される可能性があります。薬の可能性は素晴らしいです。オリセリジン（およびそのような他の化合物）は、モルヒネのすべての強力な痛みの緩和を備えた多くの医薬品の最初のものにすぎませんが、壊滅的な副作用ははるかに少ないです。そして、これらはすべて、これらの化合物の背後にある神経科学の新しい理解によって可能になりました。「これは、オピオイドの新しいクラスと考えるかもしれないものの最初のものになる可能性があります」とヴァイオリンは言います。

そして真実は、それは時間についてです。

現在市販されている多くの処方オピオイドの1つであるVicodinのタブレット。（ノーマジャンガルガス/アラミー）

保留中の革命

19世紀以来進歩していない医学の要素はほとんどありません。今日、医師は消毒手術室で働き、壊gang性の手足の除去のための骨のこぎりではなく、感染と戦うために抗生物質を使用しています。現代の麻酔は、ラグまたはウイスキーのショットのクロロホルムと比較して、洗練された医学的調合です。しかし、重度の痛みの治療に関しては、少なくとも3400 BCE以来使用されてきたアヘンという頼りになる物質に依存しています。

私たちがこの花にとても忠実だった理由があります：それは機能します。古代以来、人間は痛みを和らげ、病気を治療し、多幸感を生み出すためにケシの力を利用してきました。シュメール文明は、5000年以上前にポピーをフルギル 、または「喜びの植物」として知っていました。西暦前1世紀から2世紀にかけて、紀元前1500年頃にローマの医師が手足の切断の前にワインと混合したアヘンを推奨したギリシャの遺物にケシの視覚的なヒントがあります。 1784年、英国の外科医ジェームズ・ムーアは、手術後の痛みを和らげるために知られている最初のアヘンの使用を記録しました。

1805年、ドイツの薬剤師Friedrich Serturnerは、アヘンからモルヒネを分離することでゲームを変えました。その世紀の他の開発はその成功を拡大し、この強力な化合物の送達と蒸留を改善します。 1850年代、皮下注射器の開発により、モルヒネの正確な投与量が患者の血流に直接送達されるようになりました。これは、南北戦争中の野戦病院での切断の鍵となります。 1890年代に、モルヒネは集合的にオピオイドとして知られているモルヒネのような薬物の配列に拡大されました。

まとめて考えると、この一連の医薬品は、今日では丸薬、注射、ロリポップ、パッチとして入手できますが、痛みの治療に革命をもたらしました。しかし、彼らがもたらす安心は費用なしではありません。モルヒネには、暗い面があることも証明されます。 19世紀でさえ、兵士の間の中毒は「兵士の病気」という名を得るのに十分なほど広まったと伝えられています。

今日、モルヒネ中毒はアメリカの病気です。米国では、オピオイド薬の過剰処方と乱用により、依存症の危機が増大しています。 1999年以来、米国における致命的なオピオイドの過剰摂取の数は4倍になりました。オピオイド鎮痛剤の処方箋もあります。 CDCの国立傷害予防管理センターの所長であるDebra Houryによれば、2013年には2億4900万件のオピオイド処方が書かれていました。そして、これらの薬に中毒になる多くの人は、より安価でより危険な闇市場の薬ヘロインに移行します。

1890年代に、バイエルの医薬品は、モルヒネのアセチル化の化学プロセスを適用して作られたヘロインを、モルヒネのより強力で中毒性の低い代替品として販売し始めました。ヘロインはモルヒネの約2〜4倍強力であることが証明されますが、中毒性が低いと主張することは劇的な方法で根拠のないことを証明します。 2015年、アメリカ中毒医学会は、ほぼ600, 000人のアメリカ人がヘロイン中毒であると推定しました。 11月にリリースされた中毒に関する外科医の一般的なレポートによると、2014年に28, 000人を超えるアメリカ人が処方オピオイドまたはヘロインの使用により死亡しました。

中毒性の高い、しばしば致命的な鎮痛剤のこの流行について何ができるでしょうか？明らかな答えは、オピオイドを捨てることだと思うかもしれません。問題は、患者が耐えることが期待できる痛みが非常に大きいことであり、これまでのところ、オピオイドのみがそれを緩和するために利用可能であった。

しかし、それは間もなく変わるかもしれません。オピオイドの基礎となる分子メカニズムの新しい研究により、従来のオピオイドの最悪の副作用なしに痛みを和らげるだけの新しい化合物の発見が可能になりました。（科学作家のベサニー・ブルックシャーは最近、 サイエンス・ニュースのこれらの新しい化合物のいくつかについて書きました。）この研究が実を結ぶなら、モルヒネはすぐに19世紀の骨鋸の道を行くかもしれません。身体的依存、そして過剰摂取は不可能です。中毒のリスクが無視できるか、完全に消失する薬物。

パンアウトした場合。

スクリップス研究所の研究室でのローラ・ボーン。（ジェレミーパイル/ TSRIアウトリーチ）

ダブルドア

モルヒネ、強力な合成フェンタニル、歯科医から得られるビコジンなどの従来のオピオイドは、すべて神経系のオピオイド受容体に結合することで機能します。これらの受容体には、mu、delta、kappaの3つのフレーバーがあります。オピオイドが魔法の働きをするのはミューオピオイド受容体であり、痛みを緩和する効果を引き起こす細胞シグナル伝達のカスケードを活性化します。神経科学の用語では、オピオイドはミュー受容体「アゴニスト」であり、「アンタゴニスト」とは対照的です。「アンタゴニスト」は、受容体に結合してそれをブロックし、細胞シグナル伝達を妨げます。オピオイドがミューオピオイド受容体と結合すると、最終的に痛みを伝える神経の体積が減少します。もちろん、これは望ましい効果です。

残念ながら、それだけではありません。オピオイドは神経伝達物質ドーパミンも放出します。ドーパミンは多幸感を引き起こし、嗜癖を引き起こす可能性があります。これらの化合物は、呼吸を調節する脳の一部を含む、より一般的には神経細胞の発火も抑制します。これは危険な場合があります。オピオイドを飲みすぎると、呼吸が止まって死にます。それは過剰摂取することです。 CDCは、91人のアメリカ人がオピオイドの過剰摂取により毎日死亡すると推定しています。副作用は、便秘から吐き気、耐性の急速な発達まで続き、同じ効果のためにこれまで以上の用量が必要になります。

長い間、これは単なるパッケージ取引であると考えられていました。痛みからの解放を達成するために、それらはミューオピオイド受容体シグナル伝達の結果であるため、副作用と一緒に生きなければなりませんでした。その後、ローラボーンが登場しました。ローラボーンは、痛みを緩和する新しい科学の準備を整えました。

1999年、Bohnはデューク大学のMarc Caron研究所のポスドク研究員であり、オピオイド受容体がマウスでどのように機能するかを研究していました。これは当時の基礎研究でした。つまり、新しい鎮痛剤の開発計画の一環として実施されたものではありませんでした。むしろ、予算削減のために注目されるのは、科学のための一種の科学だったと彼女は言う。「1980年代から、すべての政治家は「ホットプレートにマウスを当てるとどうしたらいいでしょうか」と言うでしょう」と、現在フロリダ州ジュピターにあるスクリップス研究所の薬理学者であるボーンは言います。「まあ、これはそれがどのように役立つかです。」

当時、研究者たちはオピオイド受容体シグナル伝達に関与する2つのタンパク質があることを知っていました：Gタンパク質とベータアレスチンと呼ばれる別のタンパク質。ベータアレスチンの機能を調べるために、ボーンはベータアレスチン「ノックアウト」マウスのグループ（体にベータアレスチンが含まれないように遺伝子操作された動物）を取り、通常のマウスのコントロールグループと一緒にモルヒネを与えました。マウスがモルヒネにどのように反応するかはよく知られていたので、ノックアウトマウスでの異なる反応は、ベータアレスチンの役割の手がかりを提供します。

モルヒネを与えると、通常のマウスは見かけ上はうろつく傾向があります。ノックアウトマウスはそうしませんでした。「動物をモルヒネで治療し始めたとき、野生型とベータアレスチンを欠いたものとの違いは本当に明らかでした」と、Bohn氏は言います。「6歳の子供が研究室に足を踏み入れて「他のマウスとは異なる」と言った点は明らかです。」その後の研究ではさらに有望な兆候が示されました。ノックアウトマウスは、モルヒネを与えられ、そしてモルヒネは苦痛を取り除くことでより強力であると証明した。

突然、両刃の剣の仮説は必ずしも真実ではないように見えました。オピオイドの効果は、パッケージの取引である必要はないように思われました。望ましい効果をいくつかスピンオフし、他の効果を残すことができます。トレベナのヴァイオリンは次のように述べています。「ベータアレスチンが存在しない場合、モルヒネはより優れた薬剤でした。」

重要な発見は、オピオイド「受容体はオン/オフスイッチではない」ことでした。「キーが入ってロックを回すだけで開くのは、「ロックとキー」ではありません。」代わりに、受容体はGタンパク質とベータアレスチンの2つの経路に開くことができる二重の庭の門のようなものですパス。モルヒネを使用してゲートのロックを解除すると、1つのユニットとして両方のパスにスイングして開きます。ゲート自体を変更して、Bohnのノックアウトマウスのようにベータアレスチン側がロックされたままになるようにし、Gタンパク質経路のみを開いて、副作用の少ないモルヒネの重要な利点を享受できます。

副作用と望ましい効果は、すべての受容体でβ-アレスチンとGタンパク質シグナル伝達にきちんと分割されるとBohnは言う。しかし、「これらは私たちが学ばなければならないことです」と彼女は言います。

問題は、人間ではミュー受容体ゲート自体を変更できないことです。それは、出生前に遺伝子操作を必要とするでしょう。したがって、必要なのは別のキーセットでした。新薬、Gタンパク質「偏りのあるアゴニスト」は、ゲートのGタンパク質側のみを開き、有害な副作用のパンドラの箱を安全にロックしたままにします。 2004年、ボーンはこれらのキーを探し始めました。彼女は2008年にトレベナの人々に加わりました。「彼らはこれを薬剤開発の道に向け、私はそれを学術の道に向けました」とボーンは言います。「私たちはすべてやって来て、はい、これには何らかの約束があると考えています。」

1992年に発行された、Vicodinの誤解を招く広告。（North Carolina Medical Journal、Vol。53）

新しいモルヒネ

市場に参入し、患者の処方薬を処方するという点では、オリセリジンは現在、競合他社に先んじて飛躍している。しかし、それは約束を示している唯一の薬物ではありません。 PZM21として知られる別の化合物は、9月にNature誌に発表された研究によると、げっ歯類ではオリセリジンよりも呼吸を遅らせる、つまり呼吸を遅らせるまたは妨げることを意味するようです。また、従来のオピオイドよりも報酬が少ない、つまり中毒性が低いという兆候もあります。

オリセリジンと同様に、PZM21は偏ったアゴニストのオピオイド化合物ですが、化学構造は異なります。 Nature研究の著者の1人であるカリフォルニア大学サンフランシスコ校の薬理学者Brian Shoichetによると、構造の違いが2つの化合物の異なる効果を説明しているのかどうかはまだ不明です。「臨床使用とはまったく別に、PZM21、[オリセリジン]などは、依存症の生物学を理解するのに役立つツール分子です」と彼は言います。「適切な薬理学に結び付けられれば、非常に新しい生物学的効果をもたらす非常に新しい分子を発見する機会を実際に広げることができます。」

他の一連の調査は、Bohnの偏ったアゴニストのアプローチを超えています。メリーランド大学薬学部では、研究者のアンドリュー・コープがUMB425と呼ばれる合成オピオイドの研究に10年以上を費やし、オリセリジンやPZM21などの偏ったアゴニストに取り組んでいる研究者とは正反対のアプローチを取りました。特定の経路に到達するために、より選択的な薬物を設計するのではなく、「他の方法でそれを調節する2番目の標的に到達するのはどうですか？」受容体—多薬理学として知られています。その結果、少なくともげっ歯類では、モルヒネよりも痛みを和らげ、耐性の発達が少ない薬ができました。

そして、それは鎮痛剤革命のほんの先端です。多重薬理学アプローチのもう1つの例は、バース大学の薬化学者であるStephen Husbandsの研究です。彼の化合物BU08028は、オピオイド使用障害の治療に使用される薬剤であるブプレノルフィンと構造的に類似しています。ミューオピオイド受容体とオピオイド受容体に関連するノシセプチン受容体の両方で作用します。サルでは、夫は、呼吸の依存、嗜癖、または鬱を引き起こすことなく、BU08028が痛みを和らげることを示しました。

新しい鎮痛剤は始まりに過ぎない可能性があります。脳内の多くの受容体（ドーパミン、セロトニン、カンナビノイド受容体を含む）も、偏ったアゴニストのアプローチを使用して標的とすることができ、おそらくより良い抗うつ薬または他の薬物をもたらします。ヴァイオリンによると、トレベナは片頭痛の可能性のある薬物として、デルタオピオイド受容体の偏ったアゴニストとして作用する化合物をすでに研究しています。デルタ受容体を標的とした以前の薬物は発作を引き起こしたが、トレベナの化合物は発作を起こさなかった（理論は、発作がベータアレスチンシグナル伝達によって引き起こされていたということです）。

霊長類でUMB425をテストし、いつか人間でUMB425をテストしたいと考えているCoopは、競争は良いことだと言います。「これらのさまざまなメカニズムをすべて前進させるのは良いことです」と彼は言います。「これらのいずれかが実際に成功する可能性が高まります。」

注意の用量

これらの次世代オピオイドの可能性は素晴らしいです。しかし、医薬品開発では、何も保証されていません。オリセリジンは、臨床試験で予期せぬ問題を引き起こす可能性があります。 UMB425は、人間にとって中毒性が高すぎるか、毒性が高すぎることが判明する可能性があります。闇市場の化学者は、これらの新しい化合物の1つを合成し、規制の反発を引き起こす可能性があります。（それは抽象的な懸念ではありません：昨年、DEAは、痛みやオピオイド中毒を治療するために植物を使用している人々の報告に従って、Kratom植物の活性成分を制限的なスケジュールIに入れるという意図を一時的に発表しました。プソイドインドキシル、クラトムで見つかった化合物に基づいた別の有望な新しいオピオイド。

過去の中毒と鎮痛剤についてのいくつかの疑わしい業界の約束を考えると、Bohnはあまりにも早く、あまりにも多くを主張することに特に警戒しています。「過去の問題を繰り返さず、麻薬を過剰販売し、特定の会社がやったように中毒性がないと言わないように非常に注意しなければならないと思うので、これは非常に保守的です」と彼女は言います。今後の彼女の哲学は、これらすべての薬物が中毒のリスクをある程度持つと想定し、慎重に治療することです。同時に、中毒が危険であり続けたとしても、他の副作用を排除する薬はまだ大きな前進を意味します。

しかし、ボーンのアプローチは、中毒を完全に緩和することができるか、または鎮痛剤は常に暗い結果のリスクを伴うかという重大な問題を提起しますか？バイアスアゴニストとポリ薬理学の現在のモデルを考えると、この2つの分離は確かに科学的に可能だとCoopは言います。しかし、中毒は多面的な獣であり、まだ理解されていない新しいコンポーネントが常に存在する可能性があります。魔法の弾丸はないかもしれない、とCoopは認める。「オピオイドの望ましくない効果から望まれる効果を分離することに関して、いくつかの誤った夜明けがありました」と彼は言います。

言い換えれば、ちょっとした興奮が保証されますが、モルヒネを医学の好奇心のホールにまだ預けないでください。「私たちは慎重に進めるべきだと思いますが、大きな機会を実現することもできると思います」とボーンは言います。「これは医薬品開発の本当のチャンスです。」

編集者のメモ、2017年1月16日：編集の誤りのため、写真のキャプションには最初にNorth Carolina Medical Journalに掲載されたVicodinの広告が1940年に公開されたことが記載されていました。