がんはゾウが心配することを忘れない

象は自然界で最もありそうもないことの1つです。文字通り。 彼らの巨大な体はどういうわけかオッズに逆らうことができます。彼らの細胞は人間の数を約100倍上回るという事実にもかかわらず、象の癌による死亡率はどういうわけか私たちの3分の1に過ぎません。

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この不可解な矛盾は何十年も科学者を悩ませてきました。 それにも名前があります：Petoのパラドックス、1970年代にこの現象に最初に気づき、人間とマウスを研究した疫学者へのうなずきです。 しかし、今日Cell Reportsに発表された新しい研究は、がんを寄せ付けないために、ゾウがトランクを巧妙に巧妙に仕掛けていることを示しています。分子の自己破壊ボタンが墓の外から蘇ります。

一見すると、多細胞であることはかなり素晴らしいギグのようです。 食物連鎖を登ることができる、より強く、より複雑な生物の存在を可能にします。 しかし、量は両刃の剣です。

一組のカードを想像してください。 52個のハート、スペード、クラブ、ダイアモンドは完全に健康な細胞ですが、2人のジョーカーは癌です。 体を構築することは、この避けられない積み重ねられたデッキからカードを一つずつ選ぶようなものです。 体が大きいほど、より多くのカードを引く必要があり、安全性を維持する確率は低くなります。 カードを追加するたびに、破損する可能性があります。

がんに必要なものはすべて、突然変異して実行するための1つのセル（1つの不正なジョーカー）であり、最終的には身体の天然資源を蓄え、重要な臓器を押し寄せる飽くことのない軍隊を生み出します。

科学はこの不安定なパターンをしばしば確認しました：犬に関して言えば、かさばる品種は腫瘍の発生率が高く、一方、かわいそうな子犬は免れます。 人間では、単に数インチ背が高いだけで、がんのリスクが高まります。

しかし、ゾウやクジラのような巨獣は、この傾向でしばしば考えられる鼻を上げます。 どういうわけか、これらの巨大な種は、デッキにジョーカーが少ないか、最終製品から選別する何らかの方法を考案しました。

ペトのパラドックスは、シカゴ大学の進化生物学の教授であるビンセントリンチの心に何年も重きを置いてきました。 リンチと彼の研究グループは、ゾウがTP53と呼ばれる癌と闘う遺伝子の余分なコピーを持っていると彼らや他の人が報告した2015年にパズルの一部を発表することに興奮しました。

腫瘍の成長の危険を防ぐために、最も忙しい細胞でさえ、その進行を確認するために絶えず一時停止しています。 細胞が損傷を感知したり、癌につながる可能性のあるDNAコードの損傷などのエラーをキャッチした場合、迅速な選択を行う必要があります。修復は適切ですか？ もしそうなら、それは時間とエネルギーの価値がありますか？ 時々、答えはノーであり、細胞は自己破壊の道に飛び出します。 がんを未然に防ぐことは、それが別の方法で有用な細胞に別れを告げることを意味する場合でも、すべてそれをつぼみに挟むことです。

TP53は、細胞の精巧なスクールマームであるタンパク質を生成し、定期的なチェックと品質管理を行うために組立ラインを熱心に一時停止します。 TP53の監視下では、細胞は仕事を見せ、答えを再確認することが期待されています。 TP53が特に重大なエラーを検出した場合、細胞はアポトーシスと呼ばれるプロセスで自殺するように命じられます。 極端ではありますが、このような犠牲は、癌性クローンの血統の伝播を避けるために支払う価値のある価格かもしれません。

TP53の真の騎兵隊（各セルに20ペア）を備えたゾウは、細胞監視のための設備が整っています。 しかし、トップデリゲーターとして、 TP53は主にインターホンを非難します。そして、マーチングオーダーを正確に実行しているのはどのようなもので、どのように行われていたのかは不明でした。

リンチの研究グループの大学院生であるフアン・マヌエル・バスケスは、学校軍の軍隊は汚い仕事をするためにスペードの手下も必要だと推論した。 そこで彼は、複数のコピーを持つ他の遺伝子のゾウのゲノムを探索することにしました。 バスケスは、ゾウの遺伝子を、それらが保持している重複の数で注文したとき、彼のリストの一番上に控えめなTP53を見ることに驚きませんでした。 しかし、そのすぐ下には、「白血病抑制因子」またはLIFという名前の遺伝子がありました。

そのような名前で、この遺伝子は「公開可能な結果」と呼ばれることもありました。リンチとバスケスにとって、それはあまりにも良すぎて真実ではないように思えました。 そして、それは非常にうまくできたはずです。 バスケスは、彼の候補遺伝子が実際にその名の通りに生きていたことを証明しなければなりませんでした。

研究者が53種の異なる哺乳類のゲノムを精査すると、人間を含むこれらの動物のほとんどの細胞が1組のLIF遺伝子のみを運んでいることがわかりました。 しかし、ゾウ、ロックハイラックス、マナティーは密接に関連しており、 LIFのペアがさらに7〜11個ありました。 これらの動物の共通の祖先では、誰かがコピー機に元の遺伝子を残して、さまよいました。 ただし、 LIFの複製のほとんどは部分スキャンのみであり、時間が経つと機能しなくなりました。

しかし、この静かな墓地では、孤独なゾンビがかき混ぜられました。他のゾンビとは異なり、1つのコピー、 LIF6は 、象のラインだけで蘇生しました。 どういうわけか、象LIF6は密かにオンスイッチを取得し、 TP53に反応するようになりました。これは、遺伝的ジャンクを実行可能な機械に変換するランダムでありそうもない突然変異です。 「これはほとんど前代未聞のことの1つです」とバスケスは言います。

さて、 TP53が厳しく招かれたとき、 LIF6が走り始めました。 象細胞の遺伝的完全性が損なわれるたびに、 TP53はLIF6のオンスイッチを反転します。 その後、 LIF6は細胞のミトコンドリアに穴を開けるタンパク質、またはエネルギーの強い発電所を生成します。 セルのエンジンを事実上破壊したこの動きは、瞬間的なセルラセプクを引き起こしました。 そして、研究者が象細胞でのLIF6の発現をブロックすると、癌性DNA損傷の可能性に反応して自己破壊する可能性が低くなり、代わりに他のほとんどの哺乳類のより丈夫な細胞に似たものになりました。 象の細胞はすぐに幽霊をあきらめたように見えましたが、癌になると、これは変装した祝福でした。

このシステムは、気まぐれでしたが、ゾウの体を保護しているように見えました。 ゾウのデッキで癌性のジョーカーが少なかったわけではありません。 彼らは単純にジョークを捨てて山に捨て、再び引き寄せる傾向がありました。 細胞が癌になる前に細胞を強制的に死滅させることにより、 LIF6は細胞を病気から保護していました。

モフィットがんセンターのがん生物学者であり、研究に関係していないジェシカ・カニンガムは、研究の「最高」品質を称賛しました。 「彼らはこれを研究するためにあなたができる最高の実験をすべて使っています」と彼女は言います。

外から見ると、象はそれを理解しているようです。 なぜすべての生命体が従わなかったのですか？ リンチが言うように、「無料のランチのようなものはありません。」

カニンガムはこの概念を確認します。 「多細胞生物の癌抑制のコストは非常に高価でなければなりません」と彼女は言います。 「それが安ければ、私たちはいつもそれをするでしょう。」

携帯電話の気まぐれには重大な欠点があります。 トリガーハッピーセルは、速すぎて保釈できない場合があります 。 中断されたセルはすべて交換する必要があり、最初からやり直すのは面倒なプロセスです。

Peto's Paradoxの分子的基礎も研究しているが、この研究には参加しなかったChi Van Dangは、ゾウががんにならない理由について他の説明があるかもしれないと指摘しています。 たとえば、大きな種は代謝が遅い傾向があります。 成長と分裂に時間を要する細胞は、遺伝的ミスに対処するための時間をより多く取ることができます。

「（腫瘍抑制因子の重複とがんのリスクの低下との）相関関係は明らかですが、原因と結果はありません」と、Ludwig Institute for Cancer Researchの科学ディレクターであり、The Wistarの教授であるDangは説明します。フィラデルフィアの研究所。 より多くの生命の木を見るとき、これは特に当てはまるかもしれません：象はペトの逆説を打ち負かすだけではありません。 TP53とLIF6の重複は癌を回避する1つの方法かもしれませんが、これらの遺伝子異常はクジラのような他の癌耐性種では発見されていません。つまり、より多くのタイプの癌抑制が存在する可能性があります。

さらに、カニングハムによると、癌抑制は常に大きな体と手をつないで行くとは限りません。 パイントサイズの裸のほくろラットとコウモリも、異常に癌に抵抗力があります。 手遅れになる前にDNA損傷を修正できる、非常に効率的な修復システムなど、さらに他の要因が関係している可能性があります。

もちろん、癌を未然​​に防ぐこれらのさまざまな方法は相互に排他的ではありません。 科学者は、特に数千年にわたって進化的に分離されてきた多様な種にわたって、1つの経路が、どんなに強力であっても、ペトのパラドックスのすべてを説明する可能性が低いことに同意する傾向があります。

最後の実験の1つで、バスケスと彼の同僚は、通常1組のLIF遺伝子のみを運ぶげっ歯類の細胞にLIF6を追加しました。 TP53に注意を払うための新たな一連のsycophantic hallモニターにより、負傷したげっ歯類細胞が熱心に厚板を歩きました。 しかし、効果は控えめでした。rod歯類細胞は他の多くの点で象の細胞とは異なるため（ TP53の余分なペアの顕著な欠如を含む）、 LIF6を追加するだけでは完全にがん耐性ハイブリッドを生成するのに十分ではありませんでした。 そのため、ユタ大学ハンツマンがん研究所のがん生物学者であるリサ・アベグレンは、ヒトを含む他の哺乳類の細胞でLIF6を操作することが重要であることを確認するために、さらなる研究が必要であると述べています。

しかし、2015年にゾウのTP53の豊富さに関する最初の研究の1つを主導したが、この研究に関与しなかったAbegglenは、種間の違いがそのような重要な発見を無効にしないことを強調しています。

「すべての種に異なる防御があります」と彼女は言います。 「基本的な生物学について理解すればするほど、これらの動物のように人間の細胞を操作できるようになります。 私たちがどこを見るべきかを知っているなら、自然は私たちに多くを教えてくれます。」