科学的業績の歴史には、人類の時代の終わりと現実の新しい段階の始まりの基準となる瞬間があります。
これらの変曲点の重要性は、時として明らかです。 1969年7月20日にNASAの宇宙飛行士ニール・アームストロングが月面に着陸した最初のステップは、宇宙探査の新しい段階を示しました。 他の進歩は、歴史的な重要性が現れるまでに何年もかかり、その影響は数十年にわたって高く評価されています。 それは、15世紀の機械化された時計の開発と1876年の電話の発明の場合でした。
人々の癌の負担を取り除く試みは、この病気が最初に認められた紀元前1600年にさかのぼります。 しかし、患者自身の免疫システムを使用して攻撃的な癌を排除するという考え方は最近のものです。 ノーベル賞受賞者のポール・エーリッヒは、免疫系が120年以上前に腫瘍を制御する可能性があると最初に仮定しました。 それ以来、研究者は免疫システムを強化してがんを一掃しようと試みてきました。
今週、2018年のノーベル生理学または医学賞は、ジェームズP.アリソンと本城Taに、免疫系を活性化してがんと闘う新しい薬につながった発見に対して授与されました。 これらの治療法は最も致命的な悪性腫瘍さえも打ち負かすことができます。
アリソンと本joは、免疫系が腫瘍細胞を認識する方法についての私たちの理解に革命をもたらし、予見可能な将来の癌の治療方法を変える可能性のある臨床腫瘍学のパラダイムシフトを生み出しました。
がんと闘うための標準的な武器
これまでのところ、治癒的手術の範囲を超えて拡大している積極的な癌を治療するための私たちの最良のツールは、放射線療法と全身化学療法薬でした。
ほとんどの場合、これらの治療は、DNAに損傷を与えたり、他の重要な細胞プロセスを破壊することにより、急速に分裂する腫瘍細胞を殺します。 これにより、進行がん患者の長期生存という観点から、治療の重要な進歩の大部分がもたらされました。
がん免疫療法は、がんと診断された患者に対する放射線と化学療法の影響にすぐに匹敵する、またはそれに匹敵すると信じています。
アリソンと本joの発見の重要性を理解するために、研究者が過去の世紀に腫瘍細胞に対する強力な免疫応答を回復しようとしていることを理解する必要があります。 アリソンと本joの研究に先立ち、研究者たちは、免疫応答が弱すぎたため、攻撃的な癌は抑制されないまま成長したと信じていました。 コンセンサスは、免疫系を刺激できれば、浸潤性腫瘍細胞に反応して破壊するというものでした。
免疫チェックポイント
しかし、アリソンと本joは、「免疫チェックポイント」と呼ばれる、免疫反応を遮断できる非常に重要で強力な2つの経路を特徴づけたとき、重大な飛躍を遂げました。 これらの経路は、ウイルスに感染した細胞や腫瘍細胞を破壊することを担当する白血球であるT細胞を阻害し、それらが腫瘍を「見て」攻撃するのを防ぎます。
アリソンと本joは、それぞれCTLA-4とPD-1と呼ばれる、T細胞の表面に位置する2つの異なるタンパク質を特定し、特徴づけました。 これらのタンパク質が腫瘍細胞または他の免疫細胞の一致するタンパク質と相互作用する場合-キーがロックに適合する方法-T細胞は「スリープモード」に陥り、腫瘍を攻撃しません。
多くのがん患者では、これらのCTLA-4およびPD-1経路は抗腫瘍免疫活性を遮断します。 免疫監視なしでは、腫瘍は成長し広がります。 これは、免疫システムをアクティブにする初期の試みが、ブレーキペダルを床に押したまま車を運転しようとするようなものだったことを意味します。 どんな方法で試しても、ガスを踏んだとしても、ブレーキは進歩を妨げた。
しかし、アリソンと本joの研究により、CTLA-4とPD-1によって制御される調節経路をブロックするモノクローナル抗体の新しいタイプの薬剤が開発されました。 免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれるこれらの薬剤は、基本的にCTLA-4およびPD-1タンパク質に付着し、T細胞のスイッチオフを防ぎます。 これらの新しい抗体薬は、劇的な腫瘍退縮をもたらしました。 その結果は非常に印象的で、FDAは転移性黒色腫、肺がん、腎臓がん、膀胱がん、頭頸部がん、その他の腫瘍などのさまざまな進行がんへの使用を承認しています。
免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれるPD-1およびCTLA-4をブロックする抗体は、腫瘍細胞および他の調節細胞からのシグナルをブロックするために癌免疫療法で使用されます。 これにより免疫系が活性化され、T細胞が増加して腫瘍細胞が死滅します。 （Lan Hoang-Minh、Ph.D.、フロリダ大学脳腫瘍免疫療法プログラム、CC BY-SA） チェックポイント阻害薬の新しい武器
がん免疫療法を取り巻く興奮は、これらの新薬が化学療法、手術、放射線療法が失敗した進行性悪性腫瘍の治療方法に革命をもたらしているという事実によるものです。 さらに、癌免疫療法はすでに、皮膚癌の最も致命的な形態である転移性黒色腫のいくつかの症例にとって好ましい最初のオプション治療となっています。 現在、他の癌における従来の化学療法に対する第一選択の選択肢として評価されています。
CTLA-4およびPD-1は、免疫細胞で同定され、T細胞腫瘍の戦いを調節するために重要であると考えられているターゲットの拡大リストのうち、最初の2つのよく特徴付けられた免疫チェックポイントのみを表します。
すでに臨床開発に入った免疫チェックポイント阻害剤は12種類以上あり、これらの新しい阻害剤と治療患者の臨床反応を改善することがすでに示されている阻害剤とを組み合わせる無限の可能性があります。
免疫系を解き放つリスク
免疫療法はブレークスルーですが、患者にとってリスクがないわけではありません。 免疫システムのブレーキを切ると、薬物で治療された患者にとって望ましくない、場合によっては致命的な結果を引き起こす可能性があります。 免疫系の殺傷力は、重要な組織を損傷する可能性のある攻撃から正常細胞を保護するために厳しく規制されています。 免疫チェックポイント阻害剤でブレーキを取り外すと、皮膚、腸、心臓、肺、その他の重要な臓器に炎症を引き起こす可能性があります。 これらの強力な阻害剤を組み合わせた場合、これらのリスクは増加します。 また、免疫チェックポイント阻害の長期的な副作用は完全には理解されていません。
これらの治療に対する臨床反応は劇的ですが、長期の腫瘍退縮は治療を受けた患者の少数（通常腫瘍の種類に応じて20〜30％未満）でのみ達成されます。 また、PD-1およびCTLA-4チェックポイント阻害剤の使用は、すべての腫瘍タイプに対して効果的であると証明されていません。 悪性脳腫瘍に関する私たち自身の研究で、同僚と私は、免疫療法に耐性をもたらすユニークな特性を特定し、この治療耐性を克服するための戦略を特定し始めました。
したがって、すべての患者に対する免疫療法の利点を最大化するためには、まだ多くのことを学び、改善の余地があります。 それにもかかわらず、私たちは腫瘍治療の進歩を加速させて、臨床医学の新しい時代に決定的に入りました。
3人に1人以上が生涯にがんと診断されます。 がんの予防と早期発見の継続的な進歩にもかかわらず、これらの個人のかなりの割合が進行疾患に直面するでしょう。 アリソンと本joの先駆的な発見に基づいて急速に進歩し続けているため、患者自身の免疫システムが進行性の容赦ない悪性腫瘍に対する最も効果的な戦略と最終的な防御を証明する可能性がますます高まっています。
この記事はもともとThe Conversationで公開されました。
フロリダ大学脳神経外科教授Duane Mitchell
