免疫療法は癌と闘う方法を導くことができますか？

火曜日の2014年6月24日の朝、ヴァネッサジョンソンブランドンはノースボルチモアの小さなレンガ造りの家で早起きし、本当に気分が悪くなりました。最初は、彼女は食中毒があると思っていましたが、数時間の胃痛、嘔吐、下痢の後、彼女は仕事中の娘のケアラ・グレードに電話しました。「私はそれを失いつつあるように感じます」と誰もがミス・ヴァネッサと呼んだ女性は言いました。ケアラは彼女に救急車を呼ぶように頼みましたが、母親は夫のマーロンが緊急治療室に連れて行くことができるように家に帰るまで待つことを望みました。そこの医師がCTスキャンを行ったところ、結腸に大きな腫瘤が見つかりました。

治療法：癌を殺すために免疫系を解き放つ科学者

完全に研究者とのインタビューに基づいて、この本は免疫腫瘍学の先駆者の物語です。それは失敗、復活、そして成功の物語です。それは科学についての物語であり、発見、直観、そしてcについての物語です。これは、地球上で最も才能のある医学者の生活と考えを垣間見るものです。

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家族は、スタンレーが2週間ごとに母親と一緒にシカゴに飛行機で行き、シオンに連れて行って、3日間の外来化学療法のために地元のカントリーイン＆スイーツホテルに滞在するために募金活動を行いました。ボルチモアでの彼女の治療の再現のように感じた。さらに悪いことに、薬物は彼女の寝室ではなくホテルで届けられ、化学療法は神経損傷を引き起こし、ヴァネッサ嬢の腕と脚に痛み、チクチク感、しびれをもたらした。そして、2016年5月、イリノイ州の医師も、彼女のためにこれ以上できることは何もないと言った。しかし、少なくとも彼は「臨床試験に参加してください」というわずかな希望を提供しました。数週間後、必死になって、ミス・ヴァネッサとキーラはヤドリギを含む治療に期待を寄せました。彼らは、植物抽出物の抗癌特性を称賛するラマダでの説明会に参加しました。しかし、登録に5, 000ドルかかることを知ったとき、彼らは落胆しました。

最後に、ミス・ヴァネッサの夫は、合法と思われる臨床試験のためにウェブサイトに偶然出会いました。これは、自宅からすぐのところにあるジョンズ・ホプキンス・ブルームバーグ・キンメルがん免疫療法研究所で進行中の何かです。この新しい治療法の選択肢には、彼女が経験したこととは著しく異なる免疫療法が含まれていました。免疫療法は、化学療法で腫瘍を中毒したり、放射線でザッピングするのではなく、体内から癌を殺し、身体の自然な防御システムを動員して仕事をします。個別のワクチンや特別に設計された細胞を実験室で成長させるなど、さまざまなアプローチがあります。（「がんワクチン？」および「DNAベースの攻撃」を参照）

ホプキンスでの試験には、チェックポイント阻害剤として知られる免疫療法のタイプが含まれていました。これは免疫系の最高の武器であるT細胞の力を解き放ちます。ヴァネッサ嬢が電話をかけるまでに、他の研究はすでにチェックポイント阻害剤の価値を証明しており、食品医薬品局はそれらのうちの4つをいくつかの癌での使用を承認しました。ホプキンスの研究者は、これらの薬の1つを使用する新しい方法を探していました。ほとんどの患者にはまったく効果がなかったが、一部の患者には見事に機能しました。彼らの研究は、あまりにも良すぎると思われる以前の発見を確認するように設計されました。

「この薬に反応した最初の患者で、それは驚くべきことでした」と、長い黒髪で浮力のあるまっすぐ話すホプキンス腫瘍学者のDung Leは言います。彼女の研究のほとんどは、絶望的に病気の患者を対象としていました。彼女は実験的治療が非常に良い結果をもたらすことに慣れていませんでした。「複数の回答が表示されると、非常に興奮します。」

細胞は、Bloomberg-Kimmel Instituteの免疫療法研究に使用されています。（グレッグカーン）

研究員のシュミン・チェンとラボ管理者のトレーシー・マクミラーは、液体窒素の大fromから凍結細胞の箱を引き出します。（グレッグカーン）

ブルームバーグ-キンメル研究所で働いている博士課程の学生であるアニー・ウーは、マウスから採取した染色された膵臓腫瘍細胞を調べます。（グレッグカーン）

冷蔵庫には、進行中の研究の資料が保管されます。（グレッグカーン）

メラノーマ細胞は、TopalianのBloomberg-Kimmelラボの顕微鏡で見られます。（グレッグカーン）

ラボ技術者および大学院生は、ジョンズホプキンス病院のブルームバーグキンメルがん免疫療法研究所で腫瘍細胞を分析します。（グレッグカーン）

博士課程の学生であるAnnie Wuは、Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapyの研究室でマウスの膵臓腫瘍細胞を検査します。（グレッグカーン）

上級研究スペシャリストのジェームス・レザーマンは、遺伝子編集ツールCrisprを使用して、ジョンズ・ホプキンス病院の細胞を操作しています。（グレッグカーン）

研究者は、Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapyの施設内でがんワクチン療法を準備しています。（グレッグカーン）

ヴァネッサ嬢が2016年8月に初めてLeを訪れたとき、医師は、進行結腸癌のすべての患者が試験に適格ではないと説明した。調査員は、彼らが最も利益を得ると考えた特定の遺伝的プロファイルを持つ人々を探していました。それはロングショットでした。8人に1人しか法案に適合しませんでした。彼女が正しいDNAを持っていれば、彼女は裁判に参加できます。そうしなかった場合、彼女は他の場所を見る必要があります。

約1週間後、ミスヴァネッサは、電話が鳴ったとき、明るい黄色のキャビネットが並んだ明るい部屋であるキッチンにいました。発信者番号は、ホプキンス番号を示していました。「私以外の誰かに電話してほしくありませんでした」と、研究の主任研究者ダニエル・ラヘルは言った。彼には朗報がありました。彼女の遺伝子は臨床試験の基準と「完全に一致」していました。彼はすぐに来て、血液検査を済ませ、書類に署名し、治療を開始するように彼女に言った。ヴァネッサ嬢は「私は星を見てとても泣いた」と回想する。

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この試験は、免疫療法の有望な一連の開発の一部であり、実際に一晩で成功しました。 1890年代、ニューヨーク市の外科医William Coleyが驚くべき観察をしました。彼は最近、彼の若い患者を殺した骨肉腫である肉腫を理解するのに役立つ何かを求めて医療記録を探していました、そして、彼の首に肉腫がある家の画家のケースに出くわしました。それ。 4回目の手術に失敗した後、ハウスペインターは重度の連鎖球菌感染症を発症し、医師は彼を確実に殺すと考えました。彼は感染を生き延びただけでなく、彼が回復したとき、肉腫は事実上姿を消していた。

コーリーはより深く掘り下げ、連鎖球菌感染後に癌からの寛解の他のいくつかの症例を発見しました。彼は、感染が腫瘍を死滅させたと結論付けましたが、誤って判明しました。彼はこの考えを促進し、約1, 000人の癌患者に連鎖球菌感染を引き起こし、重篤な病気を引き起こしたが、回復した場合、時には癌なしで出現した。彼は最終的にエリクサー、Coley's Toxinsを開発しました。これは20世紀初頭に広く使用されていましたが、放射線治療と化学療法が癌の治療にある程度成功し始めたため、すぐに支持を失いました。

その後、1970年代、科学者はColeyの研究を振り返り、それが家の画家の腫瘍を殺した感染症ではないことに気付きました。それは細菌感染によって刺激された免疫システムそのものでした。

健康な身体では、免疫系が何か違うものや異物を検出すると、T細胞が武器を作動させます。これは、ウイルス、細菌、別の種類の病気の原因となる物質、移植された臓器、あるいは浮遊癌細胞でさえあるかもしれません。体は継続的に変異細胞を生成しますが、その一部はがん化する可能性がありますが、現在の考えでは、免疫系が細胞を保持する前に破壊します。

科学者は免疫系のがんと闘う可能性を認識すると、化学療法よりも有害ではない治療を望んで、それをギアにキックする方法を探し始めました。。この免疫ベースのアプローチは、紙上および実験動物上で見栄えがよく、人々に期待のフラッシュを示しました。たとえば、国立衛生研究所の国立がん研究所のスティーブンローゼンバーグと彼の同僚は、患者の白血球を除去し、インターロイキン2として知られる免疫系コンポーネントで研究室で活性化し、がんと戦うことで見出しを作りました体を刺激してがんと闘う細胞のより良い供給を期待して、細胞を患者に戻します。ローゼンバーグはニューズウィークの表紙に載り、そこでガン治療のカスプにいると称賛されました。それは1985年でした。FDAは、転移性黒色腫および腎臓がんの成人に対してインターロイキン-2を承認しました。しかし、免疫療法は、患者が化学療法と放射線のラウンドを繰り返し続けたため、ほとんど何十年もの間、ほとんど縁に残っていました。「私たちは何年もの間、マウスのがんを治療してきました。。。ホプキンスのブルームバーグキンメル研究所のアソシエイトディレクター、ジョナサンパウエルは次のように述べています。

豊富な研究者であるDung Leは、2017年に8つの研究の著者でした。そのうち2人は、チェックポイント阻害剤の副作用である可能性のある関節炎を扱っていました。（グレッグカーン）

実際、多くの癌の専門家は、今後10年間でこのアプローチに対する信頼を失いました。「私たち自身のコミュニティ以外に免疫療法を信じる人はいませんでした」とBKIのディレクターであるドリュー・パードールは言います。支援の欠如は苛立たしいものでしたが、パードールはそれが一つの有益な効果をもたらしたと言います：それは免疫療法を他の多くの科学分野よりも合法的であり、バックバイトを減らしました。「あなたが少し追放されたとき、それは人間の自然の一部にすぎないと思います...「まあ、見て、私たちの分野は一緒に働かないと死んでしまいます。「個人のことではない」とパードールは言った。彼は最近の成功の爆発を「 オタクの復venのようなもの」と呼んでいます。

この共同精神を維持するために、競合する6つの機関の免疫療法研究者は、米国臨床腫瘍学会の年次総会などで開催されるCheckPointsと呼ばれるカバーバンドを結成しました。バンドのハーモニカ奏者であるヒューストンのMDアンダーソンがんセンターのジェームズアリソンは、1996年にバークレーにいたときにチェックポイント阻害剤の研究で現在のコースに免疫療法を設定するのを助けました。彼は、抗体でチェックポイントCTLA-4（「細胞傷害性Tリンパ球抗原」の省略形）をブロックすると抗腫瘍反応が生じることを証明した最初の人でした。パードールが言うように、アリソンが最初のチェックポイントシステムを実証すると、「分子標的ができました。それ以前は、ブラックボックスでした。」

チェックポイントシステムは、正常に機能している場合、単純なものです。侵入者が検出され、T細胞が増殖します。侵略者は破壊され、T細胞は非活性化されます。 T細胞が侵略者や不正な細胞と戦わずに活動し続けると、体の組織に付随的な損傷を引き起こす可能性があります。そのため、免疫システムにはブレーキ機構が含まれています。 T細胞の表面の受容体は、他の細胞の表面の結合パートナーを探し、それらの細胞が健康であることを示します。これらの受容体は、探しているタンパク質を見つけると、新しい侵入者を見つけるまでT細胞をシャットダウンします。

癌細胞は、これらのチェックポイントを共同利用するため、損傷を行うことができます。実際には、ブレーキを作動させることにより免疫系をハッキングします。これにより、T細胞が無力になり、がん細胞が妨げられることなく成長します。現在、科学者は、ハッカーをブロックするファイアウォールを設置する方法を考えています。チェックポイント阻害剤はブレーキを無効にし、Tセルが再び動くようにします。これにより、体はそれ自体で癌細胞を殺すことができます。

ブルームバーグ〜キンメル研究所のパードールの同僚であるスザンヌ・トパリアン（および彼の妻）は、免疫システムをがんとの戦いに使用できる別の方法を特定する上で重要な役割を果たしました。ローゼンバーグの研究室でフェローとして働いた後、彼女は1989年に自身のNIH研究室の長になり、2006年にジョンズホプキンスに移りました。ホプキンスでは、最初に免疫チェックポイント受容体PD-1を遮断する薬物を試験した研究者グループを率いました— 「プログラムされた死-1」の略。それを引き起こすタンパク質、PD-L1およびPD-L2。

免疫療法の研究をリードする2人のドリューパードール（左）とスザンヌトパリアン（右）は、スライドプロジェクターで会い、1993年に結婚しました。（グレッグカーン）

2012年、Topalianは、米国臨床腫瘍学会の年次総会で、非常に期待されていた所見を共有しました。 PD-1阻害薬ニボルマブの試験では、296人の被験者の高い割合が「完全または部分的反応」を示していました。黒色腫患者の28％、腎臓がん患者の27％、非がん患者の18％小細胞肺がん。患者全員が進行がんを患っており、他の治療に反応しなかったことを考えると、これらの反応は顕著でした。多くの人が、裁判の前に、死から数週間または数ヶ月離れていると言われていました。患者の3分の2では、改善は少なくとも1年間続いていました。

Topalianの講演は、シアトルにあるFred Hutchinson Cancer Research CenterのScott Tykodiによるプレゼンテーションの後で行われました。その日遅くに、 ニューヨークタイムズは、チェックポイント阻害剤が「腫瘍学における最も刺激的な臨床的および商業的機会になる可能性がある」と投資顧問を引用しました。

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それでも、ToPalianは何かに謎に包まれていました。特定のチェックポイント阻害剤をテストする過程で、彼女と彼女の同僚は、一部の患者が他の患者よりもはるかに劇的に反応することを発見しました。結腸癌は特に不可解でした。 2件の試験で、Topalianと彼女の同僚は進行性大腸がんの合計33人の患者をPD-1阻害剤で治療しました。そのうち、32人はまったく反応していませんでした。しかし、最初の試験の早い段階で、数年間続いた完全な腫瘍退縮を示した患者が一人いました。このような結果、1つの成功、32の失敗により、多くの科学者は、この薬剤を進行性結腸癌には役に立たないものとして却下したかもしれません。しかし、Topalianはその1人の患者について疑問を抱き続けました。

時々彼女はパードールでその患者を楽しませるでしょう。（彼らは1993年から結婚しており、ブルームバーグ-キンメル研究所で共同研究室を運営しています。トパリアンはアソシエイトディレクターでもあります。）大腸がんの専門家。「バートと話そう」パルドールはトパーリアンに提案した。これは2012年初頭でした。

そのため、カップルは数人の研究室の仲間と一緒に、エレベーターをパードールの研究室からヴォーゲルシュタインの研究室まで1飛行しました。彼らは、チェックポイント阻害剤に反応した単一のがん患者の奇妙な発見を含め、彼らの最近の仕事について人々に説明した。

「患者の腫瘍はMSI-高でしたか？」と、Vogelsteinの研究グループの癌遺伝学者であるルイス・ディアスは尋ねました。

MSIはマイクロサテライト不安定性の略です。高いスコアは、患者の腫瘍にDNA校正システムの欠陥があることを示します。そのシステムが正常に機能すると、DNA複製中に発生するエラーを選別します。失敗すると、腫瘍細胞に大量の変異が蓄積します。免疫学的観点からは、高い「突然変異負荷」が役立つ場合があります。これは、腫瘍細胞に「ヒットミー」の印が付いているかのように、免疫細胞が癌細胞を異物として認識しやすくするためです。

トパーリアンは、ミステリー患者のデトロイトに基づいた腫瘍医に連絡し、腫瘍のMSIを求めました。案の定、それは高かった。パードールはこれを研究の「エウレカの瞬間」と呼んでいます。

研究者は、遺伝学者が疑ったことを確認し続けました。「MSI-high」として知られる遺伝子プロファイルにより、腫瘍はチェックポイント阻害剤に対して異常に反応します。すべての進行性固形腫瘍の約4％だけがMSI高ですが、米国では毎年約50万人の患者が進行癌と診断されているため、約20, 000人が利益を得ることができます。遺伝子プロファイルは子宮内膜がんで最も一般的であり、そのうち約25パーセントがMSI高です。膵臓や乳房などの他の癌では非常にまれです。結腸がんは中程度の範囲に分類されます。すべての結腸がんの約10〜15％がMSI高です。

2017年5月、米国食品医薬品局は、MSIの高い患者を対象としたブルームバーグキンメル研究所で開発された治療法を承認しました。 Keytrudaの商品名で販売されているPembrolizumabは、他の特定のがんの種類に対してすでに承認されていました。（2015年に、ジミーカーター元大統領が肝臓と脳に転移した転移性黒色腫から回復するために使用したことで有名になりました。）しかし、ブルームバーグキンメル研究所の研究の結果に基づき、FDAはKeytrudaを史上初の薬剤にしました特定の遺伝子プロファイルを持つすべての腫瘍について、体のどこに出現したかに関係なく承認されます。

「これは完全なパラダイムシフトです」とパードールは言います。 FDAはこの歴史的なステップにより、チェックポイント阻害剤を「治療に対する最初のがんにとらわれないアプローチ」にしたと付け加えました。

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免疫療法は、さまざまながんの標準治療となる態勢が整っています。現在行われている作業は、臨床腫瘍学の基本的な教義の再考を強制しています。たとえば、手術は治療の最前線であるべきか、Keytrudaのような薬の後に来るべきかなどです。

まだ多くの質問が残っています。 2016年に当時のバイスプレジデント、ジョセフバイデンが招集した「がんの月面ショット」パネルのメンバーであるエリザベスジャフィーは、治療法を売り過ぎる危険性を意識していると言います。チェックポイント阻害剤の効果は「エキサイティング」になる可能性がありますが、彼女は次のように述べています。応答は、それらが治癒したことを意味しません。ある人は1年の反応を示すかもしれません」と、しかし癌は再び成長し始めるかもしれません。

現在ホプキンスの腫瘍学者であるエリザベスジャフィーは、1970年代にマウスの初期免疫療法の研究に初めて触発された生化学専攻でした。（グレッグカーン）

治療には厄介な副作用もあります。 T細胞が解き放たれると、患者自身の細胞を侵入者と誤認して攻撃する可能性があります。「通常、副作用は軽度の発疹または甲状腺炎または甲状腺機能低下症です」とLe氏は言います。一般的に、患者をしばらく免疫療法から外し、ステロイドを処方することで制御できます。

しかし、時には、免疫系の反応が肺、結腸、または関節に炎症を起こしたり、特定の臓器を停止したりすることがあります。患者は癌の治療を受け、関節リウマチ、大腸炎、乾癬または糖尿病を発症する可能性があります。最も極端な副作用は「リスクが高く、致命的です」とLe氏は言います。また、免疫療法が停止してから数週間後でも、警告なしに燃え上がることがあります。

「最近、完全な反応を示した患者がいました。つまり、癌はほとんどなくなっていました」、「治療中に致命的な出来事があった人」とLeは言いました。 Le氏は、このような深刻な副作用が発生することは非常にまれだと言います。「ほとんどの患者はそれらのものを手に入れませんが、手に入れるとひどく感じます。」

もう1つのハードルは、現在市販されている6つのチェックポイント阻害薬が、CTLA-4またはPD-1の2つのみのチェックポイントシステムで動作することです。しかし、Tセルには少なくとも12の異なるブレーキと、少なくとも12の異なるアクセルがあります。病気と闘うために必要な特定のブレーキと加速器は、ガンの種類ごとに、または患者ごとに異なる場合があります。要するに、まだ徹底的に調査されていない多くの可能性があります。

現在、1, 000件以上の免疫療法の試験が進行中であり、そのほとんどは製薬会社が主導しています。彼らがテストしている治療法の多くは、同様の薬物の独自のバリエーションです。「Cancer Breakthroughs 2020」と呼ばれる「癌の月面ショット」プログラムは、企業、医師、研究センターのグローバル免疫療法連合を設立することにより、この研究を合理化することを望んでいます。しかし、すべてのお金を稼ぐことで、競争を協力に変えることは難しいかもしれません。オタクはもはや部外者のバンドではありません。

シリコンバレーの起業家であるショーン・パーカーは、よりオープンソースのアプローチを試みています。パーカーは、無料の曲を入れ替えるプラットフォームNapsterを共同設立した1999年に名声を博しました。したがって、情報を共有することが免疫療法を前進させるために重要であると彼が信じていることは驚くことではありません。 2016年、彼はパーカーの癌免疫療法研究所を設立し、自身の財団から2億5, 000万ドルの資金を提供しました。彼の目標は、彼のコンソーシアムの6つの主要ながんセンターと、他のいくつかのセンターの個人から継続的なデータを収集することです。当事者は、自分の作業の所有権を与える契約に署名しますが、収集した特定の匿名化された情報を他の研究者に見せます。

パーカー研究所のCEOであるジェフリー・ブルーストーンは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の免疫学者であり、1型糖尿病の研究に携わり、臓器移植の免疫寛容を研究しています。免疫系がどのように裏目に出ることができるかを理解した彼は、危険な副作用を引き起こすことなくT細胞を活性化する方法を見つけることに特に尽力しています。ブルーストーンは、2016年の年次技術会議Dreamforceでのスピーチで、免疫システムを「私たちが解読し、最終的にはがんを克服するために利用できるインテリジェントな技術プラットフォーム」と呼びました。過去にがんに対して試みた静的なブルートフォース攻撃とは異なり、これは腫瘍を進化させることができる動的なシステムです。」

トパーリアンはまた、大きなデータバンクを免疫療法の将来の重要な部分と考えています。「そのようにして、腫瘍生検に関するデータを、その患者の臨床的特徴、たとえば生検や生検前に受けた他の治療回数などと関連付けることができます。腫瘍内のDNA検査、免疫学的マーカー、または代謝マーカーをリンクすることもできます。ビジョンは、単一の腫瘍標本から発せられるこれらすべてのデータを電子的に統合し、誰でも利用できるようにすることです。」

一方、Topalianは、遺伝学、代謝、生体工学などの分野でホプキンスの専門家と協力し続けています。彼女の同僚の1人であるシンシアシアーズは、最近、結腸で成長し、癌の成長を促進または防止できる細菌のコロニーであるバイオフィルムを研究するための助成金を受け取りました。シアーズは、特定の「腫瘍微生物環境」が、患者のがん免疫療法への反応（または反応の失敗）にどのように影響するかを検討しています。

「免疫系は、世界で最も特異的で強力な殺傷系です」と、2018年初頭の免疫療法の状況をまとめたパードールは言います。「T細胞には驚くほど多様性があり、細胞を殺す15種類の方法があります。しかし、科学は無数の専門家の助けなしにそのシステムを完全に動員することはできません。すべてが異なる角度から人間の信じられないほど複雑なパズルをつなぎ合わせます免疫。

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自宅のヴァネッサさん。鏡に映った孫のレティーは、定期的に立ち寄って彼女をチェックする多くの親relativeの一人です。（グレッグカーン）

がん患者のヴァネッサ・ジョンソン・ブランドンは、娘のケアラ・グレードと家で休んでいます。（グレッグカーン）

ヴァネッサ・ブランドンはジョン・ホプキンス病院で治療を受けます。（グレッグカーン）

1月の寒い土曜日の朝、私はヴァネッサ嬢と彼女の無垢なリビングルームで出会いました。「それは旅でした」と彼女は私に言った。「そして、一歩ごとに、私はとても感謝しているので、私はまだ生きています。」

7月に64歳になるVanessa嬢は、会話に参加するために集団を集めました。それには、叔母、隣人、親友、そして子供たちのケアラとスタンリーが含まれていました。ダイニングチェアで、祖母をよく見守っていたのは、Kearaの16歳の息子Davionでした。寝室に通じる階段を横切って広まったのは、20歳の息子のレティーでした。誰もが、ミスヴァネッサの難しさと愛の度合いを理解するためにやって来ました。

今日、キートルーダによる治療の1年半後、ミス・ヴァネッサの腫瘍は66パーセント縮小しました。彼女はまだ簡単に疲れており、彼女の以前の化学療法によって引き起こされた神経損傷のために、彼女は歩くのに苦労しています。彼女は、自分の足がまるで砂の中に立っているかのように感じると言います。しかし、彼女は生きていることに深く感謝しています。「私は2年間の臨床試験に参加しており、2年が経過したときに何が起こるかをル博士に尋ねました」とヴァネッサ嬢は私に言った。「彼女は言った、「私はあなたを得た、あなたは良い、私たちはただ物事を続けるつもりだ。」」ミス・ヴァネッサによると、ルは彼女が愛する人々と時間を過ごすことに集中するように彼女に言った彼女はやりたいです。

ミス・ヴァネッサにとって、それは料理を意味します。最近、ケアラは多くの準備作業をしなければなりません。なぜなら、神経の損傷はヴァネッサ嬢の手にも影響を与え、ナイフや野菜の皮むき機を振るうのが難しくなったからです。彼女は手袋を着用して冷蔵庫から材料をつかみます-神経の損傷で、手足が寒さに非常に敏感になります。時々、食事を作っている最中に、彼女は横になる必要があります。

それでも、ヴァネッサ嬢は毎日を祝福だと思っていると言い、彼女が目撃するのに十分幸運だったものをリストアップしました。「レティが大学を卒業するのを見るためにここに来ました」と彼女は言った。「私はここにダヴィオンが新しい学年に入るのを見ています。シオンが幼稚園を開始するのを見るためにここにいます...」彼女は、1歳と2歳のザイオンの弟と妹を待っているマイルストーンについて大胆に考えることをほとんど敢えてしなかった。

「あなたの時間であるとき、それはあなたの時間です。あなたはそれを変えることはできません」とスタンリーは母親を見つめて言った。「誰もがあなたが死ぬまで生きていることを知っています。しかし、それは彼女の時間だとは思わない。」